Изследване на ефектите от лечението с метформин заедно с препоръки за здравословен начин на живот върху индекса на телесна маса, инсулинова чувствителност, възпалителни биомаркери и сърдечно-съдов риск при деца със затлъстяване според пубертетен статус

  • Автори:Мария Белен Пастор Вилаескуса
  • Директори на дисертации:Консепсион М. Агилера (реж. Тес.), Ангел Гил Хернандес (код. Тес.)
  • Четене: В университета в Гранада (Испания) през 2017г
  • Идиом: Испански
  • Дипломна квалификация:Алберто Варгас (председател), М. Долорес Меса Гарсия (тайна), Йохан Демелмайр (говорител), Мерцедес Гил Кампос (говорител), Луис А. Морено Аснар (говорител)
  • Теми:
    • Медицински науки
      • Клинични науки
        • Педиатрия
      • Хранителни науки
  • Връзки
    • Теза в отворен достъп в: DIGIBUG
  • Обобщение
    • Испански

      Въведение Детското наднормено тегло и затлъстяването са едни от най-трудните здравословни проблеми (Центрове за контрол и превенция на заболяванията (CDC) 2011). Затлъстяването играе важна патофизиологична роля в развитието на инсулинова резистентност, дислипидемия и хипертония, което води до развитие на диабет тип 2 (T2D) и риск от ранни сърдечно-съдови заболявания (CVD) (Freedman et al. 1999; Weiss et al. 2004). Няколко проучвания потвърдиха, че интензивната намеса в начина на живот при млади пациенти може да увеличи загубата на тегло и чувствителността към инсулин и да намали риска от развитие на T2D (Diabetes Prevention Program Research Group et al. 2002). Въпреки това, интервенцията, основана на начина на живот като единна стратегия, не винаги е ефективна (Kelly et al. 2016). Освен това са положени усилия за идентифициране на ефективни и безопасни лекарства за контрол на детското затлъстяване.

      лечението

      Метформин е перорално антихипергликемично лекарство, одобрено от FDA за лечение на T2D при възрастни и деца над 10-годишна възраст и считано за средство от първа линия за това заболяване от Европейската агенция по лекарствата (EMEA). Доказана е значителна индуцирана от метформин загуба на тегло при възрастни пациенти с наднормено тегло/със затлъстяване, със и без T2D (Golay 2008), както и намаляване на сърдечно-съдовия рисков профил (De Jager et al. 2005; Ersoy et al.

      2008) и при възпалителни биомаркери (De Jager et al. 2005, Škrha et al. 2007, Stocker et al. 2007, Ersoy et al. 2008, Alvim de Lima et al. 2009, Chakraborty et al. 2012, Esteghamati et al. ... 2012, Kelly et al. 2012).

      Научните доказателства за ефектите на метформин при педиатричното затлъстяване обаче са оскъдни. McDonagh et al. (2014) направиха преглед на литературата за затлъстели деца, използвайки систематичен преглед и мета-анализ (McDonagh et al. 2014). Авторите заключават, че максималното намаляване на ИТМ от метформин в сравнение с ефектите, упражнявани при единични интервенции в начина на живот се наблюдава при проучвания между 6-12 месеца. Освен това, метформин изглежда подобрява липидния профил при затлъстели юноши (Kay et al. 2001; Atabek & Pirgon 2008; Clarson et al. 2009). Въпреки това, малко се знае за ефектите на метформин върху свързаните със затлъстяването усложнения, като сърдечно-съдов риск и състояние на възпаление.

      Седем проучвания са оценили ефектите на метформин (1000-2000 mg/ден за 3-6 месеца) върху тези усложнения при затлъстели деца и/или юноши (Burgert et al. 2008; Clarson et al. 2009; Yanovski et al. 2011; Evia-Viscarra et al. 2012; Gómez-Díaz et al. 2012; Mauras et al. 2012; Kendall et al. 2013), получавайки някои обещаващи резултати. Въпреки това, рандомизираните клинични проучвания (RCT), изучаващи тези ефекти, не показват хомогенно разпределение според пубертетния статус. Пубертетът е физиологичен фактор с потенциално влияние върху детството. Всъщност неотдавнашен преглед подчертава полезността на стратифицирането на рандомизацията по етап на Танер и пола, за да се избегнат големи дисбаланси между групите поради линейна скорост на растеж и други фактори, свързани с пубертетно съзряване, които могат да повлияят на промените в ИТМ. (Kelly et al.

      Следователно, RCT е разработен, за да определи дали метформин ще има ефект при намаляване на BMI z-score и подобряване на биомаркерите за сърдечно-съдов риск и възпаление при затлъстели деца, като се оценява дали този ефект може да се различава в зависимост от пубертета и пола.

      Дизайн на изследването Изследването е многоцентрово разследване, стратифицирано по пол и пубертетен статус (40 момчета в пубертета, 40 момичета в пубертета, 40 момчета в пубертета и 40 момичета в пубертета). Статусът на пубертета се определя съгласно критериите на Tanner (Tanner & Whitehouse 1976). Това рандомизирано, двойно-сляпо и плацебо контролирано проучване е проведено по хомогенен начин в четири испански болници. Пациентите бяха назначени да получават метформин или плацебо в продължение на шест месеца. Подробностите за протокола за изпитване и Комитетите по етика са публикувани преди това в Проучвания (Pastor-Villaescusa et al. 2016) (No.EudraCT: 2010-023061-21). За изготвянето на доклада за дизайна на проучването и резултатите от него са взети предвид стандартите CONSORT (Консолидирани стандарти за изпитателни отчети).

      Методология и пациенти Участниците бяха 160 пациенти, насочени от Отделението по детска ендокринология към съответните болнични центрове (Pastor-Villaescusa et al. 2016). Критериите за включване за участие в RCT включват ИТМ над 95-ия процентил, коригиран за пол и възраст и възраст между 7-14 години. Данните са събрани в педиатричните консултации от диетолозите. Данните и пробите са кодирани според всеки център и по-късно са централизирани в Института по хранене и хранителни технологии "José Mataix" (INYTA) в Гранада, Испания.

      Участниците бяха разпределени в групата на метформин или плацебо съгласно програма за произволно разпределение, генерирана от Аптечната служба на Университетската болница Virgen de las Nieves в Гранада, със софтуера MAS 100 версия 2.1 (Glaxo-Welcome, Мадрид, Испания). консорциумът за подкрепа на мрежата за биомедицински изследвания (CAIBER). Във всеки център 50% от децата бяха разпределени във всяка група. Целият изследователски персонал беше заслепен както за назначение на лечение по време на проучването, така и за анализ на пробата. Пациентите са инструктирани постепенно да увеличават дозата си, като приемат 50 mg два пъти дневно в продължение на десет дни, последвани от 500 mg два пъти дневно до края на интервенцията. И двете лечения се прилагат по време на хранене. Участниците присъстваха на първоначално посещение, последвано от две допълнителни контролни посещения на интервали от два месеца, които включват оценка на кръвното налягане и физически преглед. За да се оцени безопасността и толерантността на приложението на метформин, основните критерии за оценка бяха липсата на неблагоприятни ефекти, както е описано подробно в Pastor-Villaescusa et al. (2016).

      Антропометрията, кръвното налягане и серумните концентрации на глюкоза, инсулин, чернодробни ензими и липиди бяха измерени, както е съобщено по-рано (Pastor-Villaescusa et al. 2016).

      Количественият индекс за контрол на чувствителността към инсулин (QUICKI) и хомеостатичният модел за оценка на инсулиновата резистентност (HOMA-IR) също бяха изчислени. Затлъстяването се определя съгласно BMI (kg/m2), като се използват граничните точки за възраст и пол, предложени от Cole et al.

      (2000) (ИТМ> 95-ти процентил).

      Диетолозите от центровете проведоха въпросник за честотата на консумацията на храна (FFQ) и проучване на физическата активност при всички участници в началото и в края на проучването, както валидирани, така и стандартизирани (Pastor-Villaescusa et al. 2016). Стандартизирани съвети за здравословен начин на живот бяха предоставени на всички участници в началото на всяка отделна сесия. Данните, събрани във въпросниците за начина на живот, бяха оценени според индекса за здравословна диета и начин на живот (HLD индекс), описан от Manios et al. (2015), за да се получи оценка на качеството на навиците на живот.

      Различни плазмени адипокини, маркери за възпаление и сърдечно-съдов риск [адипонектин, лептин, резистин, фактор на туморна некроза-алфа (TNF-α), моноцитен хемоаттрактант протеин-1 (MCP-1), интерлевкин (IL) -8, интерферон-γ ( IFN-γ), миелопероксидаза (MPO), общ инхибитор на активатора на плазминоген-1 (tPAI-1), разтворима молекула на междуклетъчна адхезия 1 (sICAM-1), разтворима молекула на съдова адхезия 1 (sVCAM-1) и фактор на съдов ендотелен растеж (VEGF )], бяха анализирани в два екземпляра, използвайки технологията X-Map (Luminex Corporation®, Austin, TX, USA) и човешки моноклонални антитела (Milliplex Map Kit, Millipore, Billerica®, MA, USES).

      Плазмено окисленият LDL (Ox-LDL) се определя в два екземпляра чрез ензимен имуноанализ (ELISA) (Cayman®, Ann Arbor, MI, USA), като се използва BioTeK synergy HT четец за микроплаки.

      Въз основа на концентрациите на адипонектин и лептин се изчислява съотношението адипонектин към лептин (ALR).

      Общ модел на линейни повтарящи се измервания (GLM-RM) (95% доверителен интервал (CI)) е използван за определяне на промените в резултатите от изходното ниво до шест месеца в зависимост от лечението от отделни групи в пубертета (предпубертетно и предпубертетно). момчета и момичета). В допълнение, пубертетен статус (според групата за анализ), център, придържане, както и време x лечение и време x лечение x пубертетни взаимодействия бяха включени като фиксирани фактори. Променливите, които трябваше да бъдат коригирани за изходното време, бяха оценени чрез анализ на ковариацията (ANCOVA). За да се провери стабилността на резултатите във връзка с ефектите върху BMI z score според лечението, е разработен логистичен регресионен модел, отчитащ коефициента на шансове (OR) с 95% CI. Връзката на mg метформин/kg телесно тегло с z-резултата на ИТМ беше определена с помощта на корелацията на Pearson.

      Резултати Най-важните резултати от изследването са обобщени по-долу. За разлика от плацебо, лечението с метформин намалява BMI z score (P = 0,035) в препуберталната група. От друга страна, въз основа на двоичен логистичен регресионен анализ, установихме, че BM-z-резултатът е независимо свързан с лечението с метформин (OR: 0,18, 95% CI: 0,050-0,636, P = 0,008). Следователно се потвърждава, че шестмесечната интервенция с метформин е довела до намаляване на BM-z-резултата в препуберталната група.

      Лечението с метформин значително повишава QUICKI при деца преди пубертета в сравнение с плацебо (P = 0,013). Въпреки това, няма доказателства за значителни разлики между леченията при други маркери за инсулинова чувствителност на шест месеца в никоя група в пубертета. Липидният профил не показва значителни различни промени след интервенцията между метформин и плацебо.

      След интервенцията препуберталната група показва намалени концентрации на IFN-y и tPAI-1 при пациенти, приемащи метформин, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо (P = 0,019, P = 0,037, съответно). Концентрациите на лептин и адипонектин не се променят при лечение с метформин в сравнение с плацебо с течение на времето в никоя от пубертетни групи. ALR обаче се повишава при деца в предпубертетно време след лечение с метформин в сравнение с плацебо (P = 0,013). Децата в пубертета не показаха никаква промяна в края на процеса.

      Що се отнася до пола, момчетата са имали повишен ALR след лечение с метформин за разлика от плацебо (P = 0,036), но момичетата показват само тенденция в това съотношение (P = 0,081). За останалите измерени параметри не се наблюдават диференциални ефекти при никоя полова група.

      Като цяло, метформин се понася добре. Никой от субектите не трябваше да спира интервенцията поради сериозни нежелани събития. Не са регистрирани случаи на лактатна ацидоза при нито един участник. При повечето участници се наблюдава добро придържане към лечението (89 ± 1%).

      По отношение на дозите, всички субекти са получавали 1 g/d лекарство, независимо от теглото. Имайки предвид различните ефекти на метформин в зависимост от пубертетния статус, считаме за подходящо да се изчислят дозите на телесно тегло за всеки пациент. По този начин децата в предпубертетно време са приемали 19,6 ± 0,74 mg метформин/kg телесно тегло в сравнение с 13,4 ± 0,38 mg/kg, които са приемали децата в пубертета (P English

      Въведение Наднорменото тегло и затлъстяването при децата са едни от най-предизвикателните здравословни проблеми, които трябва да се решат (Центрове за контрол и превенция на заболяванията (CDC) 2011). Затлъстяването играе важна патофизиологична роля в развитието на инсулинова резистентност, дислипидемия и хипертония, което води до диабет тип 2 (T2D) и риск от ранни сърдечно-съдови заболявания (CVD) (Freedman et al. 1999; Weiss et al. 2004). За педиатрични пациенти няколко проучвания потвърдиха, че интензивната намеса в начина на живот може да увеличи загубата на тегло и чувствителността към инсулин и да намали риска от развитие на T2D (Diabetes Prevention Program Research Group et al. 2002). Независимо от това, интервенцията с един стратегически начин на живот не винаги е ефективна (Kelly et al. 2016). Освен това са положени усилия за идентифициране на ефективни и безопасни лекарства за управление на детското затлъстяване.

      Метформин е перорално антихипергликемично средство, одобрено от Администрацията по храните за лекарства (FDA) за лечение на T2D при възрастни и деца на възраст> 10 години и считано за средство от първа линия при T2D от Европейската агенция по лекарствата (EMEA). Доказана е значителна загуба на тегло, индуцирана от метформин при възрастни пациенти с наднормено тегло/затлъстяване с/без T2D (Golay 2008), както и намаляване на сърдечно-съдовия рисков профил (De Jager et al. 2005; Škrha et al. 2007; Ersoy et al. 2008; Kelly et al. 2012) и при възпалителни биомаркери също (De Jager et al. 2005; Škrha et al. 2007; Stocker et al. 2007; Ersoy et al. 2008; Alvim de Lima et al. 2009; Chakraborty et al . 2011; Esteghamati et al. 2012; Kelly et al. 2012).

      Въпреки това, доказателствата относно ефектите на метформин при педиатричното затлъстяване са оскъдни. McDonagh et al. (McDonagh et al. 2014) изследва литературата при затлъстели деца чрез систематичен преглед и мета-анализ. Авторите заключават, че максималното намаляване на индекса на телесна маса (ИТМ), дължащо се на метформин в сравнение с ефектите само от интервенции в начина на живот, в проучванията варира от 6 до 12 месеца. Освен това, метформин подобрява липидния профил при юноши със затлъстяване (Kay et al.

      2001; Atabek & Pirgon 2008; Clarson et al. 2009). Въпреки това, малко се знае за ефектите на метформин върху свързаните със затлъстяването усложнения като сърдечно-съдов риск и възпаление. Седем проучвания са оценили ефектите на метформин (1000-2000 mg/дневно за 3-6 месеца) върху такива състояния, свързани със затлъстяването при затлъстели деца и/или юноши (Burgert et al. 2008; Clarson et al. 2009; Yanovski et al. . 2011; Evia-Viscarra et al. 2012; Gómez-Díaz et al. 2012; Mauras et al. 2012; Kendall et al. 2013), получавайки някои обещаващи резултати. Рандомизираните клинични проучвания (RCT) по тази тема обаче не показват хомогенно разпределение според пубертета. Пубертетът може да окаже потенциален модификатор върху ефекта на метформин в детска възраст. Всъщност неотдавнашен преглед подчертава полезността на стратифициращата рандомизация по етапа на Танер и пола, за да се избегнат големи дисбаланси между групите в линейната скорост на растеж и други фактори, свързани с пубертетно съзряване, които могат да повлияят на промените в ИТМ (Kelly et al. 2016).

      Следователно, ние разработихме RCT, за да определим дали метформинът ще има ефект върху намаляването на BMI z-резултата и подобряване на биомаркерите за сърдечно-съдови и възпалителни рискове при затлъстели деца и за да се оцени дали този ефект се различава в зависимост от пубертета и пола.

      Дизайн на изследването Целта на изследването е да се лекува многоцентрово разследване, стратифицирано по пол и пубертетен статус (40 момичета в пубертета, 40 момчета в пубертета, 40 момичета в пубертета и 40 момчета в пубертета). Пубертетният стадий се определя съгласно критериите на Tanner (Tanner & Whitehouse 1976). Това рандомизирано, двойно сляпо, плацебо контролирано проучване е проведено хомогенно в четири испански болници, както беше описано по-рано (Pastor-Villaescusa et al. 2016). Децата бяха разпределени на случаен принцип да получават или метформин, или плацебо в продължение на шест месеца. Подробности за протокола за изпитване и комисиите по етика са публикувани преди това в Опити (Pastor-Villaescusa et al. 2016) (NºEudraCT: 2010-023061-21). Изявлението CONSORT (Консолидирани стандарти за отчитане на опитите) е разгледано в доклада за дизайна и резултатите от изследването, както и в абстрактната и поточната диаграма.

      Методология и участници Изследваните субекти обхващаха 160 пациенти, насочени от педиатричния ендокринологичен отдел на съответните учебни центрове (Pastor-Villaescusa et al. 2016). Критериите за включване за участие в RCT включват ИТМ над 95-ия процентил, коригиран за възрастта и пола и възрастта 7–14 години. Данните са събрани в детските поликлиники от диетолози. Данните и пробите бяха кодифицирани според всеки център и впоследствие централизирани в Института по хранене и хранителни технологии „José Mataix“ (INYTA) в Гранада, Испания. Участниците бяха назначени на метформин или плацебо в съответствие с график за рандомизация, генериран от Аптечната служба на Университетската болница Virgen de las Nieves в Гранада, със софтуера MAS 100 версия 2.1 (Glaxo-Welcome, Мадрид, Испания) от Консорциума за поддръжка на Мрежа за биомедицински изследвания (CAIBER). Във всеки център 50% от децата бяха разпределени във всяка група. Целият изследователски персонал беше заслепен както за разпределението на лечението по време на проучването, така и за анализа на данните. Пациентите са инструктирани постепенно да увеличават дозата си, като приемат 50 mg два пъти дневно в продължение на десет дни, последвани от 500 mg два пъти дневно до края на интервенцията.

      И двете лечения се прилагат по време на хранене. Участниците присъстваха на първоначално посещение на изпитанието, последвано от две допълнителни контролни посещения на интервали от 2 месеца, които включваха оценка на кръвното налягане и физически преглед. За да се оцени безопасността и толерантността на прилагането на метформин, основните критерии за оценка бяха липсата на неблагоприятни ефекти, както се съобщава по-рано (Pastor-Villaescusa et al. 2016).

      Заключение Началото на детското затлъстяване може да започне много рано в живота. Този факт очевидно има важни последици за развитието на ССЗ при затлъстели деца и младежи. Остава необходимостта от по-добри фармакологични стратегии за намаляване на сърдечно-съдовия риск при тази популация. В настоящия RCT, децата в предпубертетно време показват намален z-резултат на BMI и подобряват други параметри, свързани със затлъстяването, след лечение с метформин в продължение на шест месеца, но децата в пубертета не.