чернодробна недостатъчност

В
В 		В

Моят SciELO

Персонализирани услуги

Списание

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Член

  • Испански (pdf)
  • Статия в XML
  • Препратки към статии
  • Как да цитирам тази статия
  • SciELO Analytics
  • Автоматичен превод
  • Изпратете статия по имейл

Индикатори

  • Цитирано от SciELO
  • Достъп

Свързани връзки

  • Цитирано от Google
  • Подобно в SciELO
  • Подобно в Google

Дял

Clinical Journal of Family Medicine

версия В он-лайн версия ISSN 2386-8201 версия В отпечатана версия ISSN 1699-695X

Rev Clin Med Fam - том 3, номер 3, Albacete, октомври 2010 г.

СПЕЦИАЛЕН ЧЛЕН

Лекарствена хепатотоксичност

Индуцирана от лекарства хепатотоксичност

Франсиско Tejada Cifuentes да

аптечно звено, Управление на първичната помощ в Албасете (Испания).

Ключови думи: Наркотична токсичност, чернодробна болест, индуцирана от наркотици чернодробна болест.

Нараняването на черния дроб, причинено от лекарства, лекарства за отдих или нестандартизирани медицински средства (като растителни продукти), се превръща в сериозен проблем в областта на общественото здраве, който засяга пациентите, лекарите, фармацевтичната индустрия и държавните регулатори. Индуцирано от наркотици увреждане на черния дроб е най-честата причина за смърт от остра чернодробна недостатъчност и представлява приблизително 10% от случаите на остра чернодробна недостатъчност в световен мащаб. Хепатотоксичността е най-честото нежелано лекарствено събитие, водещо до отказ от иначе обещаващи нови кандидати за лекарства по време на предклиничния или клиничния етап на развитие, неуспех на лекарствата да получат разрешение за пускане на пазара от регулаторните агенции и изземване или ограничаване на лекарствата с рецепта след първоначално одобрение. По-голямата част от информацията е получена от случаите, съобщени на регулаторните агенции от системата за спонтанно докладване (жълт картон) и тези, публикувани в медицински списания, но това е много вероятно само „върхът на айсберга“. Разпознаването и диагностицирането на хепатотоксичност често са трудни и забавени поради необходимостта да се изключат по-честите конкурентни причини за чернодробно увреждане.

Ключови думи: Наркотична токсичност, чернодробни заболявания, причинена от наркотици чернодробна травма.

Въведение

Епидемиология

Етиопатогенеза


Фигура 1. Лекарствен метаболизъм в черния дроб.

Рискови фактори

Секс. Класически по-голям риск от хепатотоксичност се приписва на женския пол, главно при някои разновидности като хроничен хепатит или токсичността, произведена от някои лекарства като халотан, алфа-метилдопа, тетрациклин, нитрофурантоин и диклофенак. За разлика от това, азатиоприновата хепатотоксичност изглежда по-честа при мъжете 11. Неотдавнашна публикация обаче не показва значителни разлики в честотата на хепатотоксичност при двата пола, с изключение на преобладаването на мъжете в напреднала възраст и по-голямата честота на жените при пациенти с фулминантна чернодробна недостатъчност 24 .

Метаболитни и хормонални фактори. Някои метаболитни и хормонални фактори като затлъстяване, недохранване, бременност и хипертиреоидизъм увеличават риска от чернодробна токсичност от някои лекарства 2. Пример за горното е повишеният риск от HTX вторичен спрямо халотана и метотрексата при пациенти със затлъстяване и/или с други фактори, свързани с патогенезата на неалкохолен стеатохепатит. За разлика от това, недохранването увеличава риска от отравяне с парацетамол, вероятно свързано с изчерпване на глутатиона.

Алкохол. Консумацията на алкохол увеличава хепатотоксичния потенциал на лекарства като метотрексат, изониазид, халотан, кокаин и парацетамол. Механизмът е сложен и може да комбинира индукцията на изоформата на CYP2E1, участваща в метаболизма на тези вещества, изтощение вътреклетъчен глутатион (резултат на пряко инхибиране на неговия синтез) и недохранването, което често съпътства хроничния алкохолизъм.


маса 1. Лекарства, при които появата на чернодробно увреждане
е свързано с приложената доза.

Видове хепатотоксични наранявания

А. Остра чернодробна травма

1. Хепатоцелуларно увреждане (цитолитично, цитотоксично) се характеризира с изолирано увеличение на ALT, по-голямо от два пъти горната граница на нормата или съотношение ALT/FA, изразено в кратни стойности на горната граница на нормата, по-голямо от 5. Симптомите обикновено са неспецифични, обикновено симулиращ остър вирусен хепатит. Това е най-честата форма на HTX и може да се дължи както на присъщ механизъм (парацетамол), така и на идиосинкратичен механизъм. Чернодробната биопсия обикновено показва различни степени на възпаление и некроза, предимно центробуларна. Понякога може да доведе до фулминантни остри хепатити със смъртност без чернодробна трансплантация близо до 90%. Най-важният прогностичен фактор за тази еволюция е продължаването на лечението след развитието на жълтеница. Възстановяването обикновено отнема 1-3 месеца след спиране на лечението.

2. Холестатичното увреждане се проявява чрез изолирано увеличение на алкалната фосфатаза (FA), по-голямо от два пъти горната граница на нормата или съотношение на аланин аминотрансфераза/алкална фосфатаза (ALT/FA) по-малко от 2. Този тип увреждане може да бъде от два вида:

Тази класификация е приложима само за синдроми на остра чернодробна токсичност (по-малко от три месеца на развитие) и има приблизително съответствие с хепатоцелуларно увреждане, съответно каналикуларна и хепатоканаликуларна холестаза.

Б. Хронично увреждане на черния дроб

RAH се определят като хронични, когато биохимичните отклонения продължават повече от три месеца. Устойчивостта на увреждане на черния дроб може да се дължи на продължително излагане на отговорния продукт или на продължението на остро увреждане. Въпреки факта, че лекарствата се считат за класически отговорни за по-малко от 1% от случаите на хронични чернодробни заболявания и цироза, последните проучвания показват, че тази цифра е по-висока. Хроничните лезии могат да бъдат невъзпалителни (активен хроничен хепатит, подобен на автоимунен), холестатични, стеатозни, дължащи се на фосфолипидоза, чернодробна фиброза и цироза, съдови лезии, грануломатозни или неопластични.

Клинико-патологични прояви

Както беше описано по-рано, експертната група на Международната консенсусна група определи увреждането на черния дроб като повишаване на ALT или общия билирубин до два пъти горната граница на нормата или комбинирано повишаване на AST, FA или общия билирубин, при условие че едно от тях надвишава двойно горна граница на нормалност 2. Като общо правило, нива 3 пъти по-високи от горната граница на нормата се считат за чувствителен, макар и неспецифичен признак на значително увреждане на черния дроб, тъй като тази степен на повишаване се наблюдава само при 0,2-1% от пациентите. От друга страна, незначителното биохимично повишаване на тези ензими, придружено от нормални нива на билирубин, показва наличието на леко изменение на характера.

Диагностика на хепатотоксичност

Поради липсата на клинични критерии или специфични маркери в повечето случаи, диагнозата представлява истинско предизвикателство за специалистите въз основа на клинична преценка 31. Това предполага, че установяването на причинно-следствената връзка се извършва чрез последователен процес "стъпка по стъпка", който изисква висок индекс на клинично подозрение и се основава на косвени доказателства за експозиция на агент с хепатотоксичен потенциал, изключването на други причини алтернативи на увреждането на черния дроб и наличието на "положителни" критерии, които подкрепят диагностицирането на HTX (фигура 3).


Фигура 3. Диагностичен алгоритъм при "стъпка по стъпка" оценка на случаите
чернодробно заболяване със съмнение за хепатотоксичност (Andrade et al).

Доказателства за експозиция на наркотици и оценка на хепатотоксичния потенциал

Съвместима времева линия

Изключване на алтернативни причини за нараняване на черния дроб

Извършването на допълнителни изследвания или проучвания ще зависи от клиничната обстановка и наличието на определени симптоми, например ефективността на серологията на сифилис, когато има непропорционално увеличение на алкалната фосфатаза или при пациенти с анамнеза за рискови практики.

Положителни критерии

След като бъдат изключени алтернативните причини за чернодробно заболяване, диагностичната вероятност за HTX може да бъде подсилена чрез анализ на наличието на прояви на свръхчувствителност и други положителни клинични критерии, оценяване на развитието на картината след суспендирането на причинителя, наличието на положителна повторна експозиция, откриване на съвместими анатомопатологични лезии и идентифициране на конкретния фармакологичен подпис в биологичния модел на лезия. Наличието на екстрахепатални прояви като кожни лезии (обрив, синдром на Lyell или синдром на Stevens-Johnson), треска, хематологични прояви (еозинофилия, гранулоцитопения, тромбопения или хемолитична анемия) и засягане на други органи (бъбреци и силно панкреас), предполагащи свръхчувствителност към наркотици. Тъй като обаче тези признаци се срещат в по-малка част от случаите (23% от случаите на испанския регистър на хепатотоксичността), тяхната чувствителност е много ниска.

Стратегии за наблюдение и контрол на чернодробната функция

Има някои лекарства, при които е известно, че съществува риск от относително често увреждане на черния дроб или че този риск може да бъде свързан с тежестта, при които са определени стратегии за мониторинг и контрол на чернодробната функция, за да се опита да се избегне развитието на сериозни наранявания. В таблица 3 можете да видите препоръчаните контроли, които трябва да се извършат, и отношението, което трябва да вземете според получения резултат.


Таблица 3.В Широко използвани лекарства, където е необходимо наблюдение
затваряне на чернодробната функция. TFH = тест за чернодробна функция (включва AST,
ALT, алкална фосфатаза, общ билирубин); > 3N = стойност 3 пъти по-горе
горната граница на нормалния диапазон.


Таблица 4.В Класификация на основните системи за приписване на причинно-следствената връзка.

Библиография

2. Benichou C. Критерии за лекарствено-индуцирани чернодробни нарушения. Доклад от международна консенсусна среща. J Хепатол. 1990; 11: 272-6. [Връзки]

3. Biour M, Poupon R, Grange JD, Chazouilleres O. Лекарствено индуцирана хепатотоксичност. 13-тото актуализирано издание на библиографската база данни за свързаните с наркотици увреждания на черния дроб и отговорните лекарства. Gastroenterol Clin Biol.2000; 24: 1052-91. [Връзки]

4. Дейвис М, Уилямс Р. Чернодробни нарушения. В: Дейвис ДМ, изд. Учебник по нежелани лекарствени реакции. Оксфорд: Oxford University Press; 1977. стр. 146-172. [Връзки]

5. Temple RJ, Himmel MH. Безопасност на ново одобрени лекарства: последици за предписването. ДЖАМА. 2002 1; 287: 2273-5. [Връзки]

6. Larrey D. Лекарствени чернодробни заболявания. J Hepatol 2000; 32: 77-88. [Връзки]

7. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Gilleminet C, et al. Честота на причинени от наркотици чернодробни наранявания: френско проучване, основано на населението. Хепатология. 2002; 36: 451-5. [Връзки]

9. Отдолу FJ, Montero D, Madurga M, GarcГa RodrГguez LA. Остро и клинично значимо лекарствено-индуцирано увреждане на черния дроб: проучване, основаващо се на популация и контрол. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58: 71-80. [Връзки]

10. Dossing M, Sunne J. Чернодробни нарушения, предизвикани от наркотици. Честота, управление и избягване. Drug Saf. 1993; 9: 441-9. [Връзки]

11. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH, et al. Резултати от проспективно проучване на остра чернодробна недостатъчност в 17 центъра за третична помощ в САЩ. Ann Intern Med 2002; 137: 947-54. [Връзки]

12. Williams R. Класификация, етиология и съображения за резултата при остра чернодробна недостатъчност. Semin Liver Dis. деветнадесет и деветдесет и шест; 16: 343-8. [Връзки]

13. Ostapowicz G, Lee WM. Остра чернодробна недостатъчност: западна перспектива. J Gastroenterol Hepatol. 2000; 15: 480-8. [Връзки]

14. Pessayre D, Larrey D, Biour M. Медикаментозно увреждане на черния дроб. В: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzeto M, Rodes J, редактори. Оксфордски учебник по клинична хепатология, 2-ро изд. Оксфорд: Oxford University Press; 1999. стр. 1261-315. [Връзки]

15. Lucena MI, Andrade RJ, FernÃndez MC, Pachkoria K, PelÃЎez G, Duran JA, et al. Детерминанти на клиничната експресия на амоксицилин-клавуланатна хепатотоксичност: Проспективна поредица от Испания. Хепатология. 2006; 44: 850-6. [Връзки]

16. Цимерман HJ. Неблагоприятното въздействие на лекарствата и други химикали върху черния дроб. 2-ро изд. Филаделфия: Липинкот Уилямс и Уилкинс; 1999. [Връзки]

17. Прочетете WM. Индуцирана от лекарства хепатотоксичност. N Engl J Med.1995; 333: 1118-27. [Връзки]

18. Pessayre D. Роля на реактивните метаболити при индуциран от лекарства хепатит. J Хепатол. деветнадесет и деветдесет и пет; 23 Допълнение 1: 16-24. [Връзки]

19. Larrey D, Pageaux GP. Генетично предразположение към индуцирана от лекарството хепатотоксичност. J Хепатол. 1997; 26: 12-21. [Връзки]

20. Hoft RH, Bunker JP, Goodman HI, Gregory PB. Халотанов хепатит при три двойки тясно свързани жени. N Engl J Med. 1981; 304: 1023-4. [Връзки]

21. Krahenbuhl S, Brandner S, Kleinle S, Liechti S, Straumann D. Митохондриалните заболявания представляват рисков фактор за индуцирана от валпроат фулминантна чернодробна недостатъчност. Черен дроб. 2000; 20: 346-8. [Връзки]

22. Mehra R, Murren J, Chung G, Smith B, Psyrri A. Тежки индуцирани от иринотекан токсичности при пациент с полиморфизъм на уридин дифосфат глюкуронозилтрансфераза 1А1. Clin Colorectal Cancer. 2005; 5: 61-4. [Връзки]

23. Belay ED, Bresee JS, Holman RC, Khan AS, Shahriari A, Schonberger LB. Синдром на Рейе в САЩ от 1981 до 1997 г. N Engl J Med. 1999; 340: 1377-82. [Връзки]

24. Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, Fried MW, Watkins P. Трансплантация на черен дроб за остра чернодробна недостатъчност от индуцирано от лекарството увреждане на черния дроб в САЩ. Черен дроб Transpl. 2004; 10: 1018-23. [Връзки]

25. Teoh NC, Farrell GC. Хепатотоксичност, свързана с нестероидни противовъзпалителни лекарства. Clin Liver Dis. 2003; 7: 401-13. [Връзки]

26. Прочетете WM. Индуцирана от лекарства хепатотоксичност. N Engl J Med.2003; 349: 474-85. [Връзки]

27. Уоткинс PB. Идиосинкратично увреждане на черния дроб: предизвикателства и подходи. Toxicol Pathol. 2005; 33: 1-5. [Връзки]

28. Bjornsson E. Наркотично увреждане на черния дроб: Преразгледано правилото на Hy. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 521-8. [Връзки]

29. Meier Y, Cavallaro M, Roos M, Pauli-Magnus C, Folkers G, Meier PJ, et al. Честота на медикаментозно увреждане на черния дроб при медицински болни. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-43. [Връзки]

30. Мария В.А., Викторино Р.М. Имунологично изследване при чернодробни лекарствени реакции. Clin Exp Алергия. 1998; 28: 71-7. [Връзки]

31. Ниренберг DW. „Това лекарство причини ли хепатит на моя пациент?“ и свързани въпроси. Ann Intern Med.2002; 136: 480-3. [Връзки]

32. Kaplowitz N. Медикаментозни чернодробни нарушения: последици за разработването и регулирането на лекарства. Drug Saf. 2001; 24: 483-90. [Връзки]

33. Bianchi L. Чернодробна биопсия при тестове за повишени чернодробни функции? Преразгледан стар въпрос. J Хепатол. 2001; 35: 290-4. [Връзки]

34. Arimone Y, Begaud B, Miremont-Salame G, Fourrier-Reglat A, Molimard M, Moore N, et al. Нов метод за оценка на причинно-следствената връзка на наркотиците осигури съгласие с преценката на експертите. J Clin Epidemiol. 2006; 59: 308-14. [Връзки]

35. Arimone Y, Begaud B, Miremont-Salame G, Fourrier-Reglat A, Moore N, Molimard M, et al. Съгласие на експертна преценка при оценка на причинно-следствената връзка на нежеланите лекарствени реакции. Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61: 169-73. [Връзки]

36. Кларк JA, Klincewicz SL, Stang PE. Спонтанни методи за сигнализиране за нежелани събития: класификация и употреба с продукти за лечение на здравни грижи. Epidemiol Rev. 2001; 23: 191-210. [Връзки]

37. Стивънс MDB. Откриване на нови нежелани лекарствени реакции. 2-ро изд. Лондон: MacMillan; 1988. [Връзки]

Адрес за кореспонденция:
Франсиско Техада Цифуентес,
Управление на първичната помощ,
C/Dionisio Guardiola no.17,
02001 - Албасете, Испания.
Тел.: 967510825.
Имейл: [email protected]

Получено на 18 януари 2010 г.
Приет за публикуване на 30 март 2010 г.

В Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons