Наследственият ангиоедем е рядко заболяване, с голяма хетерогенност в симптомите, проявяващо се като оток на кожата, стомашно-чревната лигавица и ларинкса/фаринкса. Въпреки че има три разновидности, тип I е най-често срещаният и се причинява от дефицит в синтеза на С1 инхибиторен комплемент. Тежестта на клиничната картина, заедно с ниското разпространение на болестта и необходимостта от специфично лечение, правят диагностиката и лечението на това заболяване все още висящ проблем за семейния лекар в първичната медицинска помощ. Представяме случая на мъжки юноша с дефицит на α-1 антитрипсин от шестмесечна възраст с поява на ангиоедем в краката и ръцете на 11-годишна възраст, диагностициран с наследствен ангиоедем тип I една година по-късно. Окончателната диагноза на болестта даде възможност да се установи подходящо лечение за нейната патология, което се състои в предотвратяване на огнища, които биха могли да компрометират живота на пациента и, ако се появят, в приложението на комплекса С1 инхибитори.

Въведение

Наследствен ангиоедем или оток на Квинке (кръстен на откривателя си, 1882), е генетично заболяване, характеризиращо се с ограничен и деформиращ се оток, включващ кожата, подкожната тъкан, лигавиците и понякога вътрешностите.

Това е рядко заболяване с ниско разпространение (между един и девет случая на 100 000 души) [1]. Представя се с много хетерогенна клинична картина и често се диагностицира погрешно като автоимунно заболяване или анафилаксия. Появата на оток на глотиса в 25 до 30% от случаите [2] и 13% от смъртните случаи вследствие на асфиксия [3], обосновават необходимостта от диагноза възможно най-рано и прилагането на профилактично лечение, което намалява появата на сериозни симптоми, които могат да компрометират живота на пациента и ако се появят, прилагането на единственото валидно лечение за предотвратяване на смъртността от тази причина: инхибиторът на С1 естеразата. Изправени сме пред заболяване, което има голямо влияние върху качеството на живот на пациента, който страда от него, и неговите роднини, както поради повтарянето на симптомите, така и поради тяхната тежест.

След преглед на съществуващата литература открихме описани връзки между наследствен ангиоедем и автоимунни заболявания като тиреоидит, лупус еритематозус, синдром на Sjögren или възпалително заболяване на червата [4], но няма друг случай, който да свързва дефицит на α-1 антитрипсин с C1 естераза дефицит на инхибитор.

Клиничен случай

Представяме случая с юноша, родом от Кадис (Испания), чиито родители бяха помолени за информирано съгласие за представянето му.

Сред неговите предшественици изтъкваме дефицит на α-1 антитрипсин, който се проявява на деветмесечна възраст, след няколко симптома на повтарящ се бронхиолит и след проследяване в Университетската болница в Пуерта дел Мар (Кадис). Стойностите на α-1 антитрипсин се увеличават постепенно, без да е необходимо специфично лечение, като стойностите варират от 76,9 mg/dl през първата година от живота до почти нормализиране с 88,6 mg/dl на 14-годишна възраст, без този дефицит да е имал чернодробни или стомашно-чревни последици досега. В момента младежът представя неалергична бронхиална астма с периодични обостряния, които причиняват диспнея при умерени усилия, лекувани с аерозол plusvent® 25/250 mcg и монтелукаст 5 mg. Настоящото му тегло е 52 килограма, а ръстът му е 156 сантиметра. Той има индекс на телесна маса 21,37, който е в 75-ия процентил.

Сред фамилната анамнеза открихме, че бащата също е имал дефицит на α-1 антитрипсин без лечение и братовчед на бабата по майчина линия е починал от системен лупус еритематозус. Няма ясна история в майчината или бащината линия на рецидивиращ ангиоедем. Както пациентът, така и родителите очакват генетично изследване.

На 11-годишна възраст той започва да представя епизоди на повтарящи се ангиоедеми в периферните крайници, розови или белезникави на цвят, несвързани с уртикария, болезнени при палпация и причиняващи дискомфорт, когато се появят в ставите. На няколко пъти тя е представяла оток на клепачите и в областта на лицето, като тези епизоди се повтарят на всеки 30 или 45 дни първите няколко пъти и без да са свързани с някаква очевидна причина. Почти всички тези състояния са лекувани със стероиди и антихистамини, както в първичната помощ, така и на ниво болница, като се установява клинично подобрение след 36 часа с и без приложението на лечението.

След десет месеца еволюция той представи епизод с глосовувуларен и фарингеален оток, лекуван по същия начин, както при предишни случаи. По това време огнищата са се увеличили по честота, достигайки две до три огнища за един месец.

случая

Фигура 1. Ангиоедем на лицето.

След постоянство, по-голяма честота (десет епизода са описани за шест месеца) и тежест на епизодите, беше решено да се проведе проучване от дерматолог и алерголог в района, което изключва алергично заболяване или анафилактична реакция. Това се демонстрира аналитично с определянето на серумен имуноглобулин Е (Ig E) в рамките на нормалното.

Сред аналитичните констатации подчертаваме:

  • Общ серумен имуноглобулин Е: 19,80 IU/ml.
  • Имуноглобулин Е, специфичен за пневмоалергени: отрицателен.
  • Тест за убождане с обичайни пневмоалергени: отрицателен.
  • Тест за убождане с контролни храни: отрицателен.
  • Тест за убождане с латекс: отрицателен.
  • Тест за убождане с Anisakis simplex: отрицателен.
  • ASLO: 184 IU/ml.
  • TSH: 4.6 mcU/ml.
  • FT4: 1,2 mcg/ml.
  • Антинуклеарни антитела (ANA): отрицателни.
  • Протеинограма: Албумин: 4,3 g/dl, референтна стойност: (3,5-5,3).
    α-1-глобулини: 0,3 g/dl, референтна стойност: (0,1-0,3).
    α-2-глобулини: 0,6 g/dl, референтна стойност: (0,4-0,8).
    β-глобулини: 0,7 g/dl, референтна стойност: (0,5-1).
    γ-глобулини: 1,1 g/dl, референтна стойност: (0,8-1,6).
  • Съотношение албумин/глобулин: 1,6, референтна стойност: (1,3-2,2).

В резултат на предишните констатации беше решено да се разшири аналитичното проучване със следните определения:

Намерени стойности

Референтни стойности

Инхибитор на С1 естераза

Клиничните данни, заедно с тези от лабораторията (ниски нива на C4, C1q в рамките на нормалните стойности и C1 естераза инхибитор при 24% от нормалната му стойност), потвърждават диагнозата наследствен ангиоедем тип I, което позволява въвеждането на лечение индивидуализирани и подходящи за вашата патология. От този момент нататък се изключва използването на кортикостероиди, антихистамини и епинефрин за лечение на огнища. В момента наблюдението на пациентите се извършва от отделението по алергология на Университетската болница Virgen del Rocío (Севиля).

От появата на симптомите до диагностицирането на заболяването и провеждането на лечението изминаха 14 месеца. Родителите са определили количествено общо около 15 епизода на ангиоедем през този период. Възрастта на пациента (12 години) по време на диагностицирането на наследствен ангиоедем доведе до елиминиране на атенюираните андрогени като превантивно лечение при обостряне и антифибринолитичен агент е избран за дългосрочна профилактика. Това се състоеше от употребата на 500 mg транексамова киселина на всеки 8 часа, което му позволи да намали честотата на епизодите и тяхната интензивност.

Откакто лечението е установено преди 20 месеца, честотата на огнищата е намаляла значително, като само три инцидента се състоят от два епизода на оток с по-малък размер в ръцете и един епизод на оток на клепачите, без да е необходимо медицинско лечение и без оток в се появиха симптоми на горните дихателни пътища или храносмилателната система. Един от тези епизоди е свързан във времето с треска от 48 часа еволюция, докато другите два не са имали очевидна причина. Никой не продължи повече от 24 часа. В допълнение, на пациента е даден Cinryze® (човешки инхибитор на С1 естераза) за интравенозно приложение в случай на сериозно остро огнище или като краткосрочна профилактика в случай на хирургическа интервенция, без използването му досега.

Превантивното лечение с антифибринолитици, въпреки че се понася добре от пациента, изисква наблюдение с изследвания на бъбречната и чернодробната функция, заедно с периодични офталмологични прегледи за контрол на ретинопатията или глаукомата, без засега усложнения. В момента той продължава да поддържа същата доза транексамова киселина от началото на лечението.

Контролът на острите епизоди от началото на лечението направи така, че както родителите, така и пациентът да възприемат болестта с по-малко негативизъм и с по-високи очаквания за здраве.

Дискусия

Ангиоедемът е наречен за първи път ангионевротичен оток през 1882 г. от Хайнрих Куинке. През 1888 г. Уилям Ослер говори за наследствена основа и през 1917 г. е идентифицирано неговото автозомно доминиращо наследство. През 1963 г. Доналдсън и Еванс описват генетичната причина за заболяването като дефицит на серумен комплемент C1 инхибитор (C1 естеразен инхибитор) [5].

Генетичният дефицит на ангиоедем може да има наследствен или придобит произход и се проявява чрез липсата или недостатъчния синтез на инхибитора на С1 естеразата [6], необходим за регулиране на активирането на класическия път на комплемента. Инхибиторът на С1 естераза принадлежи към системата за инхибитор на серин протеаза (серпин) в човешката плазма, както и други протеини като антитромбин III, α-2-антиплазмин и α-1 антитрипсин (чийто дефицит също открихме при нашия пациент), сред други.

Класически са разграничени две разновидности на наследствен ангиоедем. Наследственият ангиоедем тип I е най-честата форма, представляваща приблизително 85% от случаите. Причинява се от недостатъчен синтез на С1 инхибиторния комплемент, както в случая с нашия юноша. Тип II представлява приблизително останалите 15% и въпреки че пациентът може да има нормални или дори високи нива на С1 естеразен инхибитор, те са функционално дефицитни. Въпреки тази класификация е описан трети вариант, наследствен ангиоедем тип III [7], [8], със симптоми, идентични с предишните два, при които концентрацията и функционалността на инхибитора на С1 естеразата са нормални и засяга само жени, които са зависими от естроген и са свързани с бременността или употребата на контрацептиви. Описани са само няколко случая от последния тип [9].

Това е рядко заболяване, с ниско разпространение, между един и девет на 100 000 души, без да се установят разлики в пола или преобладаването на расите [1], с изключение на наследствения ангиоедем тип III, който се среща при жените и е свързан с Х хромозома [5].

Въпреки типологията на заболяването, клиничните прояви са практически идентични във всеки негов вариант. Те се характеризират с повтарящи се и ограничени във времето епизоди на отоци, които засягат подкожната тъкан, вътрешностите и лигавицата на стомашно-чревния тракт, заедно с горните дихателни пътища [10], с голяма вариабилност в симптомите. Тежестта на това ще зависи от степента на засягане и местоположението на отока. Кожният ангиоедем обикновено не е болезнен, не е свързан с уртикария, белезникав и не еритематозен, както е описано при този юноша. Други симптоми, които могат да се появят, са глотис и/или фарингеален оток, диспнея, дисфагия, подуване на корема, повръщане, диария и запек, въпреки че досега нашият пациент не е страдал от храносмилателни симптоми. Известно е също така, че определени обстоятелства като стрес, инфекциозни процеси, хирургия, интубация и инвазивно дентално лечение [11] са причина за острото огнище, така че фебрилният епизод, претърпян от младия човек, може да бъде обусловен от обостряне на състоянието.

За наследствен ангиоедем трябва да се подозира при повтарящи се епизоди на подкожен ангиоедем без уртикария, повтаряща се самоограничена болка в корема или оток на ларинкса с неанафилактичен произход. Диагнозата на заболяването се потвърждава въз основа на серумните нива на комплемента [8], [12] както се случи в нашия случай, тъй като проверката е проста: