Нови фармакологични възможности за лечение на диабет тип 2

нови

Нови възможности за лечение на диабет тип 2

Нови фармакологични възможности за лечение на диабет тип 2

Clinical Journal of Family Medicine, vol. 11, бр. 3, 2018

Кастилско-Ламанчанско дружество по семейна и общностна медицина

Понастоящем има 8 различни семейства лекарства за лечение на диабет тип 2 (DM2): метформин, сулфонилурейни производни (SU) и глиниди, пиоглитазон, глиптини или инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (IDPP4), инсулини и, най-наскоро появилите се, инхибитори на котранспортер-2 на натрий и глюкоза (iSGLT2) и аналози на рецептора на глюкагон пептид-пептид-1 (arGLP1). С появата на последните две терапевтични семейства старите парадигми на лечението на диабета са модифицирани и се появяват нови предизвикателства, които досега са немислими за постигане, сред които се открояват следните:

ISGLT2 Показания за употреба

Налични са 3 активни принципа в Испания: Empaglifozin, Canagliflozin и Dapagliflocin. Те са лекарства, които действат на нивото на проксималната извита тубула, като инхибират реабсорбцията на глюкоза и благоприятстват глюкозуричния диуретичен ефект, с последващо елиминиране на калориите. Като независим механизъм на действието на бета-клетката на панкреаса, те не произвеждат хипогликемия. Освен това по-голямото елиминиране на глюкозата благоприятства загубата на тегло. Проучванията на EMPAREG с емпаглифлозин 6 и CANVAS с канаглифлозин 7 показват 14% намаление на съставната цел или МАСЕ при постъпване в болница за нефатален инсулт или нефатална исхемична болест на сърцето или смърт от сърдечно-съдови причини. Броят на пациентите, необходими за лечение, е подобен на този в проучванията на рамиприл или симвастатин. В допълнение, както EMPAREG, така и CANVAS са показали намаляване с 35% (EMPAREG) - 40% (CANVAS) в прогресията на бъбречното заболяване, поради което те имат ясен нефропротективен ефект. Следователно тези лекарства отговарят на горните общи принципи за отсъствие на хипогликемия, намаляване на теглото и сърдечно-съдова профилактика.

Проучването DECLARE с дапаглифлозин все още не е публикувало резултатите си, въпреки че се очаква да го направи скоро.

Те могат да бъдат предписани като монотерапия в случай на непоносимост към метформин или в комбинация с което и да е антидиабетно лекарство. Те водят до намаляване на HbA1c между 0,7 и 1% по устойчив начин в продължение на 4 години, според различни мета-анализи, като са по-мощни от сулфонилурейните производни или iDPP-4 и без разлики по отношение на метформин 8. В комбинация с метформин, iSGLT2 срещу сулфонилурейни продукти или iDPP-4 показват по-голяма гликемична ефикасност 9. ISGLT2 също имат хипотензивен ефект.

Показания за употреба на arGLP1

В Испания има 5 активни съставки: arGLP1 с кратко действие (Lixisenatide и Exenatide) и с дълго действие (Liraglutide, Dulaglutide и Exenatide-LAR). Първите имат по-голям ефект върху кръвната захар след хранене, а вторите върху базалната. GLP1 е пептид, секретиран предимно в червата, но също и в други органи, който стимулира производството на инсулин от бета-клетката на панкреаса след поглъщане, но в същото време инхибира производството на глюкагон от алфа-клетката, инхибирайки чернодробната глюконеогенеза. Този стимул за освобождаване на инсулин зависи от приема, така че те не предизвикват хипогликемия. В допълнение към своето панкреатично действие, те имат ефект на потискане на апетита и забавят изпразването на стомаха, което улеснява значителната загуба на тегло, която тези лекарства допринасят. GLP1, заедно с други пептиди като GIP, съставляват хормоните, наречени инкретини. Тези хормони са намалени при хора с диабет.

ArGLP1 са пептиди, които поради големия си размер, като инсулин, не могат да се използват орално и се прилагат подкожно инжектирани. Liraglutide и Lixisenatide се използват веднъж дневно, докато Exenatide LAR и Dulaglutide се дават веднъж седмично и Exenatide два пъти дневно.

Проучването LEADER с лираглутид показва 13% намаление на съставната цел или MACE на прием в болница за нефатален инсулт или нефатална исхемична болест на сърцето или смърт от сърдечно-съдови причини. В допълнение, Liraglutide също така показва 22% намаляване на прогресията на бъбречното заболяване, като по този начин има ясен нефропротективен ефект. Проучването EXSCEL с екзенатид не дава значими резултати нито при профилактика на CV (9% намаление), нито при бъбречни заболявания (10% намаление). Проучването за превенция на REWIND CV със седмичен Dulaglutide е във финалната фаза и ще можем да знаем резултатите през следващата година. Следователно тези лекарства отговарят и на гореспоменатите общи принципи за отсъствие на хипогликемия, намаляване на теглото и сърдечно-съдова профилактика.

Те са много мощни хипогликемични агенти, намаляващи HbA1c, колкото или повече от инсулина, с около 1-1,5%. Освен това те намаляват кръвното налягане и могат да подобрят липидния профил.

Те могат да бъдат предписани като монотерапия в случай на непоносимост към метформин или в комбинирана терапия с което и да е антидиабетно лекарство, с изключение на iDPP4, тъй като те споделят механизъм на действие. Но те са лекарства, които изискват виза и тяхната употреба е разрешена само при пациенти с диабет и затлъстяване (ИТМ> 30 Kg/m 2).

Що се отнася до нежеланите ефекти, най-често, както при метформин, са стомашно-чревните (гадене, повръщане, диария). Те обикновено се самоограничават във времето и изчезват след няколко седмици. Във всеки случай, за да го сведете до минимум, е удобно да започнете лечението с ниски дози и след това да го засилите. Краткодействащите, имащи по-голям ефект върху изпразването на стомаха, са склонни да имат по-неблагоприятни ефекти от дългодействащите. ArGLP1 не са ограничени до употреба при пациенти с нисък GFR, въпреки че, съгласно техническия лист, той трябва да бъде оттеглен, ако GFR е 30 Kg/m 2).

Ръководството 10 на ADA/EASD за предпочитане препоръчва използването на arGLP1 в комбинирана терапия с метформин при пациенти с CV или бъбречно заболяване, като се дава приоритет на употребата на лираглурид. Също така ги препоръчва пред други варианти, ако загубата на тегло е приоритет за пациента. Групата за диабет semFyC ги препоръчва след метформин при пациенти при вторична профилактика на СС или с албуминурия и/или при пациенти със затлъстяване.

В сравнение с iSGLT2, arGLP1 имат недостатъка на по-високата цена, изискват виза и се инжектират, но имат предимството от по-голяма мощност за намаляване на HbA1c и по-голяма загуба на тегло. И двете имат предимства от намаляване на сърдечните събития и не предизвикват хипогликемия. Също така е възможно да се асоциират и двете групи, като е добра комбинация със или без метформин.

Друг много интересен вариант за употребата на тези лекарства е като алтернатива на инсулинизацията при пациенти със затлъстяване. Инсулинът увеличава теглото, има риск от хипогликемия, изисква предписване на тест ленти за оценка на капилярната гликемия и няма доказателства за профилактика на CV срещу arGLP1, което намалява теглото на пациента, не произвежда хипогликемия, не изисква ленти реактивни, има приблизителна цена, не изисква самостоятелно коригиране на дозата от пациента, не изисква време за кърмене, което обикновено изисква инсулин, и има доказателства за намаляване на CV събитията.

По отношение на профилактиката на CV с iSGLT2 или arGLP1, заслужава да се подчертае трудността при постигане на положителни резултати, тъй като повечето пациенти вече са получавали превантивни лечения (ACEI 80%; бета-блокери 60%, диуретици 40%; статини 77%; аспирин 80%) и сте имали напреднал диабет (48% лекувани с инсулин).

В заключение, iSGLT2 и arGLP1 представляват революция в лечението на диабет, която ще доведе до явна полза за пациентите и качеството им на живот.

1. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L, et al. Тежка хипогликемия и рискове от съдови събития и смърт. N Engl J Med.2010; 363 (15): 1410-8. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003795.

2. Goto A, Arah OA, Goto M, Terauchi Y, Noda M. Тежка хипогликемия и сърдечно-съдови заболявания: систематичен преглед и мета-анализ с анализ на пристрастия. BMJ. 2013; 347: f4533.

3. Khunti K, Davies M, Majeed A, Thorsted BL, Wolden ML, Paul SK. Хипогликемия и риск от сърдечно-съдови заболявания и смъртност при всички лекувани с инсулин хора с диабет тип 1 и тип 2: кохортно проучване. Грижа за диабета. 2015; 38 (2): 316-22.

4. Berwick DM, Nolan TW, Whittington J. Тройната цел: грижи, здраве и разходи. Health Aff (Millwood). 2008; 27 (3): 759-769.

5. Morillas C, Feliciano R, Catalina PF, Ponte C, Botella M, Rodrigues J, Esmatjes E, Lafita J, Lizán L, Llorente I, Morales C, Navarro-Pérez J, Orozco-Beltran D, Paz S, Ramirez de Arellano A, Cardoso C, Tribaldos Causadias M. Предпочитанията на пациентите и лекарите за лечение на захарен диабет тип 2 в Испания и Португалия: експеримент с дискретен избор. Пациентът предпочита да се придържа. 2015 г. 14 октомври; 9: 1443-58.

6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; РЕЗУЛТАТ НА EMPA-REG Изследователи. Емпаглифлозин, сърдечно-съдови резултати и смъртност при диабет тип 2. N Engl J Med.2015; 373 (22): 2117-28.

7. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Канаглифлозин и сърдечно-съдови и бъбречни събития при диабет тип 2. N Engl J Med [Интернет]. 2017 юни 12 [цитирано 2017 юни 13]; NEJMoa1611925. Достъпно от: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1611925.

8. Storgaard H, Gluud LL, Bennett C, Grøndahl MF, Christensen MB, Knop FK, et al. Ползи и вреди от инхибиторите на натриев глюкозен ко-транспортер 2 при пациенти с диабет тип 2: систематичен преглед и мета-анализ. Barengo NC, редактор. PLoS One [Интернет]. 2016 г. 11 ноември [цитирано 2018 г. 3 май]; 11 (11): e0166125. Достъпно от: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0166125.

9. Li J, Gong Y, Li C, Lu Y, Liu Y, Shao Y. Дългосрочна ефикасност и безопасност на инхибиторите на котранспортер-2 натрий-глюкоза като добавка към лечението с метформин при лечението на захарен диабет тип 2: Мета-анализ. Медицина (Балтимор). 2017 юли; 96 (27): e7201.