Поради своите противовъзпалителни, аналгетични и антипиретични свойства, нестероидните противовъзпалителни лекарства са най-предписваните лекарства в света. От своя страна те имат още едно много важно свойство, което е ефектът им като антиагрегантно средство, главно ацетилсалицилова киселина, използвана също при милиони хора в профилактиката на сърдечно-съдови и невро-съдови заболявания поради нейното антитромботично действие.
НСПВС имат недостатъка, че основният им неблагоприятен ефект е върху храносмилателния тракт, където причиняват епизоди на кървене, лезии, вариращи от петехии до ерозии на лигавицата и гастродуоденални язви. Тези ефекти се произвеждат както чрез директно въздействие върху лигавицата, така и чрез системно медииране поради нейното действие върху синтеза на простагландини.
НСПВС съответстват на групата лекарства със сходни терапевтични ефекти, аналгетични, противовъзпалителни и антипиретични. Структурата му е свързана с ядрото на салициловата киселина.
Тези химически вариации в състава им позволяват да бъдат класифицирани в различни категории и чието неблагоприятно въздействие върху храносмилателния тракт може да бъде повече или по-малко тежко. Тези неблагоприятни ефекти се дължат главно на факта, че целта на тези лекарства е синтезът на простагландини.
Произходът на термина идва от първоначалното убеждение, че тези вещества се синтезират от простатната жлеза. Едва през 1963 г. се определя химическата му структура и съществуването му става известно в почти всички тъкани на бозайници. Тези биоактивни липиди действат в различни процеси като възпаление, овулация, модулация на имунните реакции, защита и други процеси. През последните десетилетия беше постигнат напредък в познаването на техните функции като физиологични модулатори и терапевтични агенти.
Простагландините се синтезират по един от трите пътища на разграждане на арахинодоновата киселина. Това се намира в клетъчната мембрана, естерифицирана за образуване на фосфолипиди директно от храната или от модификацията на линолова киселина.
Това е пътят на циклооксигеназата, който води до синтеза на простагландини. Идентифицирани са два типа ензими, циклооксигеназа 1 (COX 1), чиито нива не действат като функция на стимулите, и циклооксигеназа 2 (COX 2), които могат да бъдат регулирани или индуцирани от различни агенти като цитокини, растеж на фактора и други
И двете изоформи се инхибират от НСПВС, причинявайки положителен отговор чрез инхибиране на COX 2, който играе важна роля при възпалителните процеси и на свой ред инхибира COX-1, който играе важна роля в защитата на стомашната лигавица, причинявайки големи неблагоприятни ефекти.
Доказано е, че НСПВС причиняват най-високи причини за заболеваемост и смъртност в храносмилателния тракт, като най-важната е стомашно-чревната хеморагия поради стомашни язви на дванадесетопръстника или остри лезии на стомашната лигавица
Първият случай на остро стомашно-чревно кървене обаче е публикуван едва през 1938 г. от Awthwaitd, който съобщава за 41-годишен лекар, без анамнеза за язви, който е приемал аспирин в продължение на 10 дни за супраорбитален неврит.
НСПВС могат да предизвикат неблагоприятни ефекти на различни нива на храносмилателния тракт, идентифицирани са ефекти върху хранопровода. Проучванията, проведени с видеокапсулата, показват храносмилателно кървене в тънките черва и стенозни лезии с малки язви при пациенти, които приемат НСПВС повече от четири години.
На нивото на дебелото черво се съобщава за кървене поради дивертикули при пациенти, които приемат НСПВС. Предполага се, че в тези случаи кървенето се дължи повече на антитромбоцитния ефект на лекарството, отколкото на токсичния му улцерогенен ефект.
Целостта на стомашно-дванадесетопръстната лигавица зависи от баланса между защитните фактори, съставляващи т. Нар. "Мукозна бариера", и агресивните фактори.
НСПВС са фактор на дисбаланса, отговорен за увреждането на клетките, чрез директен ефект и намаляване на самите защитни фактори.
Разбирането на ролята на простагландините в стомашната лигавица е област на постоянно изследване:
1. Доказано е, че PG намалява стомашната киселинност.
2. Те упражняват защитно действие върху стомашната лигавица поради техните действия като производството на слуз и бикарбонат, както и увеличаването на притока на кръв към лигавицата.
3. В експериментални проучвания е доказано, че леко нараняване или дразнене на лигавицата може да предизвика синтеза на простагландини и по този начин се засилва устойчивостта на лигавицата, концепция, известна като адаптивна цитопротекция.
4. НСПВС чрез намаляване на чревните простагландини влияят върху всички защитни механизми на стомашната лигавица.
Смята се, че намаляването на притока на кръв е основният механизъм на нараняване, отговорно за стомашни наранявания, това се дължи на факта, че в рамките на различните механизми на нараняване на НСПВС е известно, че те инхибират ангиогенезата.
Антиангиогенезата възниква чрез инхибиране на киназа, която е от съществено значение при индуцираната от хипоксия ангиогенеза. Това е механизъм, подобен на вече известните, на намаления приток на кръв и последващото увреждане на клетките.
Механизъм на увреждане на НСПВС.
НСПВС нараняват гастродуоденалната лигавица чрез няколко механизма. Или чрез локален токсичен ефект върху храносмилателната лигавица, или чрез механизъм, медииран от инхибирането на синтеза на простагландини (COX 1), стомашно-чревния ензим, отговорен за синтеза на гастроинтестинални простагландини.
Локален токсичен ефект.
Повечето НСПВС са слаби киселини.
НСПВС имат способността да натрупват протони при високи концентрации на рН.
Когато слаба киселина е изложена на стомашен сок (с рН 2), тя получава протони.
Тази протонична форма на лекарството обикновено преминава през липидните мембрани, за да навлезе в епителната клетка.
Вътре в епителната клетка (рН, 7.4) НСПВС се йонизират (освобождават Н +), които не могат да преминат през липидните мембрани, като се задържат вътре в клетките.
Този процес на вътреклетъчно захващане на НСПВС води до много високи концентрации на същите във вътрешността на стомашните епителни клетки.
Типичните дразнещи свойства също могат да бъдат свързани със загубата на хидрофобния капацитет на геловия слой на лигавицата, което позволява по-голяма ретроградна дифузия на стомашния припадък към лигавицата.
Комбинацията от тези процеси след приложение на НСПВС може да доведе до бърза смърт на епителните клетки, повърхностно кървене и ерозии.
Системно токсичен ефект.
Свързано е с инхибирането на синтеза на циклооксигеназа 1, отговорна за синтеза на стомашно-чревни простагландини.
Инхибирането на простагландините намалява секрецията на бикарбонат и слуз, също така намалява кръвния поток на лигавицата и хидрофобният капацитет на клетките се губи, увеличавайки обратното разсейване на водородни йони, от стомашния лумен до клетките на лигавицата.
Секрецията на киселина се увеличава и възстановяването и обновяването на епитела след нараняване намаляват.
На 24 часа след поглъщане на НСПВС, от хистологична гледна точка, загубата на повърхностния епител може да се появи в изолирана форма, придружена от екстравазация на червените кръвни клетки и плазмата.
Ерозивните лезии включват загуба на вещества, които покриват целия слой на лигавицата, без да надвишават muscularis mucosae и обикновено не са по-големи от 3-5 cm в диаметър.
Язвите се определят от дълбочината на лезията, която достига до субмукозата и дори до мускула. Те са или могат да бъдат по-големи от 5 mm и са придружени от хронични възпалителни явления.
· Повече от 300 милиона души по света използват НСПВС. 40% са изчислени на възраст над 60 години.
Годишно консумират ASA до 40 милиона души.
НСПВС индуцират чревно кървене и са причина за половината от приема за стомашно-чревни кръвоизливи във високо развитите страни.
Може да се твърди, че стомашно-чревните усложнения на НСПВС, като изолиран феномен, са най-честите от всеки тип лекарства във високо развитите страни.
· НСПВС са отговорни за 30% от стомашните язви и първата причина за рецидив на язвата.
· Улцерогенна роля при язва на дванадесетопръстника му се приписва и чрез стомашна метаплазия, открита при този тип лезии. НСПВС са по-свързани със стомашно-чревно кървене, отколкото с язва на стомаха или дванадесетопръстника.
Язвата на НСПВС често е безсимптомна. Тялото обикновено се адаптира към поглъщането. Редки остри наранявания обикновено се случват между 2-ра и 8-ма седмица. Първите няколко месеца могат да бъдат най-опасните.
Леките степени на нараняване са типични (хеморагични и повърхностни ерозии) се наричат гастропатия от НСПВС. Характеризира се с множество петехиални лигавични кръвоизливи и множество малки ерозии, разположени главно в антралната област, въпреки че могат да се видят и в стомашното тяло и дванадесетопръстника.
Гастропатията, дължаща се на НСПВС, може да бъде безсимптомна и да няма последващи последствия.
Клинично значими проучвания са установили тези лезии при до 80% от пациентите, приемащи НСПВС.
Рискови фактори.
Експертите се събират всяка година, за да определят рисковите фактори за НСПВС.
Последният консенсус или един от последните фактори с най-голямо тегло е възраст над 75 години и анамнеза за пептична язва или предишни епизоди на кървене.
Ролята на H.pylori по отношение на НСПВС е противоречива. Наскоро беше уточнено, че той трябва да бъде асоцииран, тъй като сам по себе си е рисков фактор при пациенти, приемащи НСПВС.
Терапия и профилактика на язви, индуцирани от НСПВС.
Лечението на язви от НСПВС трябва да се коригира в зависимост от това дали намерението е да се излекува вече установена язва, свързана с НСПВС, или е предназначено да предотврати появата й. Терапевтичните стратегии са различни.
Преди да бъдат предоставени клинично по-безопасни НСПВС, бяха предписани лекарства, които, когато се прилагат заедно с НСПВС, биха защитили лигавицата срещу язва. Повечето пациенти, които приемат НСПВС непрекъснато, никога няма да имат значителна лезия с клинична експресия, така че идеалните кандидати за съвместна терапия са тези, които се считат за група с висок риск.
Антагонисти на Н-2 рецептора.
Няколко проучвания са оценили дали Н-2 антагонист, когато се прилага заедно с НСПВС, може да предотврати язви, индуцирани от НСПВС. Тези проучвания са установили, че използването на 4 Н2 антагонисти не предотвратява стомашни язви, свързани с НСПВС.
Н-2 антагонистите не са идеални лекарства за НСПВС-индуцирана профилактика. Въпреки това, когато се прилага във високи дози (фамотидин 40 mg), стомашните язви значително намаляват.
Синтетичният простагландинов аналог мизопростол намалява индуцираните от НСПВС гастродуоденални ендоскопски улцерации. Недостатъкът на мизопростола е, че той може да причини свързана с дозата диария и не е ефективен за облекчаване на диспепсия, свързана с НСПВС.
Комбинацията от свързано съдържание на мизопростол и НСПВС диклофенак е свързана с намаляване на страничните ефекти като диария и има благоприятно ниска степен на улцерация. В сравнение с мизопростол и ранитидин те са еднакво ефективни при язва на дванадесетопръстника. Но мизопростолът превъзхожда превенцията на стомашна язва.
Инхибитор на протонната помпа. (IBP)
Употребата на Омепразол-Ланзопразол, Пантопразол и Езомепразол като профилактика на язва от НСПВС се превърна в стратегия за клинични грижи при тези пациенти.
Омепразол е по-ефективен от Ранитидин и Мизопростол за профилактика на язва на стомаха и дванадесетопръстника от НСПВС.
Лечение на язви, индуцирани от НСПВС.
Лечението на язви, индуцирани от НСПВС, е по-дефинирано от профилактиката. Когато се опитвате да лекувате язва, която се е образувала по време на употребата на НСПВС, тя трябва да се излекува бързо чрез стандартни дози антагонисти на Н-2 рецептора, ИПП, сукралфат и мизопростол.
При пациенти, които не могат да изоставят НСПВС, употребата на ИПП позволява на язвата да заздравее, тъй като те предизвикват по-бързо заздравяване от ранитидин или мизопростол.
Специфични COX-2 инхибитори
Наскоро достъпни, те инхибират COX-2, без да инхибират COX-1, като по този начин потенциално са по-безопасни за стомашно-чревния тракт.
Ендоскопските проучвания при пациенти с инхибитори на COX-2 показват ендоскопска честота на гастродуоденални улцерации приблизително 3-5% в сравнение с традиционните НСПВС, които имат честота на ендоскопски язви между 20 и 40%.
Някои скорошни клинични проучвания са установили, че COX-2 инхибиторите са свързани с намаляване на степента на усложнения в сравнение с конвенционалните НСПВС.
Недостатък на COX-2 селективни НСПВС
Получава се по-ниска гастродуоденална токсичност, но в световен мащаб нежеланите събития се увеличават от сърдечно-съдова гледна точка чрез намаляване на антитромбоцитните ползи спрямо традиционните НСПВС.
В случай на остра язва, специфични инхибитори могат да забавят зарастването на язвата, както и традиционните НСПВС.
1. Forstner J. F. Forstner, G. G. Gastroenterol слуз. В Johnson L R, Lepers D H, Physiology of the Gastroenterol Trace Vol. 1.3. изд. Ню Йорк: Гарван. 1984: 1: 255-1.284
2. Hawkey C J. C O X -2 Инхибитор. Lancet 1999: 353: 307-314
3. Hawkey C J Karrasch J A, Scepanski L и Col. Omeprazole Compared. С мизопростол до язва, свързана с нестероидни противовъзпалителни лекарства. N Engl. J. Med 1998: 338-734
4. Chan, et al. Изкореняване на Н Р за предотвратяване на рецидивиращо усложнение на язва, свързано с ниски дози аспирин. Дългосрочно. Кохортно проучване. Хонконг D W 2002. Резюме 696.
5. Laine L. et al GI медицинска котерапевтична употреба при 14 001 пациенти, преминаващи от традиционни корнизи NSAIA: САЩ DDW 2002 Резюме.
6. Fбbregas, C J Патогенеза на пептична язва. Редакционна медицинска наука Хавана, 1997.
7. Карвахал-Гонсалес, М. Helicobacter Pylori Трета догма? Монографско изследване. 2003 г.