27 декември 2018 г., от персонала на NCI

прогресията

При пациенти, чиито тумори имат BRCA мутации, блокирането на PARP протеините причинява непоправимо увреждане на ДНК, което води до смърт на туморни клетки.

Лекарството олапариб (Lynparza) скоро ще бъде по-ранна възможност за лечение на някои жени с рак на яйчниците, според нови открития от голямо клинично проучване. Olaparib вече е одобрен като поддържаща и лечебна терапия за жени с напреднал рак на яйчниците, които вече са получили няколко линии химиотерапия. В момента резултатите от проучването SOLO-1 показват, че лекарството може значително да забави връщането на рака след първата линия на химиотерапия.

Олапариб е PARP инхибитор, лекарство, което блокира протеините (наречени PARP), които помагат за възстановяването на увредената ДНК. Тъй като BRCA мутациите също могат да възпрепятстват възстановяването на ДНК, по-нататъшното инхибиране на този процес с олапариб може да причини смъртта на ракови клетки, които носят BRCA мутация.

Проучването SOLO-1 е първото проучване от фаза 3 за оценка на инхибитора на PARP като поддържаща терапия при новодиагностицирани жени с напреднал рак на яйчниците, което съдържа мутация в гените BRCA1 или BRCA2, или и двете.

Лечението с олапариб демонстрира дълготрайни ползи при някои жени и се понася добре, съобщава водещият изследовател на изследването д-р Катлийн Мур от Раковия център на Университета в Оклахома Стивънсън.

Изследователите изчисляват, че жените, които са получавали олапариб, ще живеят медиана от още 3 години без прогресия на рака, в сравнение с жените, които са получавали плацебо. Необходимо е по-продължително проследяване, за да се провери тази оценка и да се определи дали олапариб помага на пациентите да живеят по-дълго.

Констатациите от проучването бяха представени на 21 октомври на Европейската конференция за общество по медицинска онкология в Мюнхен, Германия и едновременно с това публикувани в New England Journal of Medicine.

"Тези данни подкрепят включването на олапариб като част от стандартното лечение за новодиагностицирани жени с рак на яйчниците, които съдържат BRCA мутация", каза д-р Мур.

Констатациите от проучването SOLO-1 ще доведат до промени в клиничната практика, каза д-р Изабел Рей-Кокард от Университета на Клод Бернар в Лион, Франция, в съобщение за пресата.

Поддържаща терапия при рак на яйчниците

Терапията от първа линия с комбинация от хирургия и платинена химиотерапия е стандартното лечение за жени, наскоро диагностицирани с напреднал рак на яйчниците. При повечето жени обаче ракът се връща в рамките на 3 години от първоначалното лечение.

Бевацизумаб (Avastin) е единствената поддържаща терапия, одобрена понастоящем от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за жени, наскоро диагностицирани с напреднал рак на яйчниците. В проучване, спонсорирано от NCI, което доведе до одобрение, бевацизумаб плюс химиотерапия, последвано само от бевацизумаб, удължи средната преживяемост без прогресия с около 6 месеца (т.е. времето, през което половината от участниците живееха без прогресиране на рака), в сравнение с химиотерапията само.

Проучването SOLO-1 включва около 400 жени със серозен или ендометриоиден рак на яйчниците, първичен перитонеален и/или фалопиева тръба, които са отговорили поне частично на първа линия платинена химиотерапия. Жените бяха разпределени на случаен принцип да получават олапариб или плацебо в продължение на 2 години или докато ракът им прогресира. Средната продължителност на проследяването е 41 месеца и основната крайна точка е преживяемост без прогресия.

Проучването е финансирано от AstraZeneca и Merck, фармацевтичните компании, които съвместно формулират олапариб.

Три години след рандомизацията преживяемостта без прогресия е 60% в групата на олапариб и 27% в групата на плацебо. Лечението с олапариб намалява риска от смърт или прогресия на заболяването със 70%, както е определено от изследователите.

Средната преживяемост без прогресия е била около 14 месеца в групата на плацебо. Необходимо е по-продължително проследяване, за да се определи средната преживяемост без прогресия в групата на олапариб, но настоящият анализ предполага, че е вероятно да бъде повече от 4 години.

Предишни проучвания показват, че малка подгрупа от пациенти, чийто рак се влошава при лечение с олапариб, не отговаря на последващо платиново химиотерапевтично лечение. Това повдига въпроси за това как употребата на инхибитори на PARP за първоначална поддържаща терапия може да промени ефикасността на последващите лечения, обясни д-р Elise Kohn, директор на гинекологичната терапия на рака в отдела по онкологично лечение и диагностика на NCI. Не участва в проучването.

Но 3 години след рандомизацията имаше по-малко жени в групата на олапариб, които са имали прогресия на рака след следващия кръг на лечение, в сравнение с тези в групата на плацебо (25% срещу 40%). Д-р Мур обясни, че това предполага, че лечението с олапариб не намалява потенциалната полза от други терапии.

FDA даде приоритетен преглед на новото приложение на лекарството олапариб като поддържаща терапия за жени с скорошна диагноза рак на яйчниците с BRCA мутация.

Загриженост относно безопасността на олапариб

Профилът на безопасност на олапариб е подобен на този, наблюдаван при други клинични проучвания.

Повечето от страничните ефекти на олапариб са с ниска степен, като най-честите са анемия и неутропения. Само 12% от участниците в проучването са спрели лечението с олапариб поради странични ефекти. Две години след началото на проучването промяната в качеството на живот не се различава съществено между групите на лечение.

След спиране на олапариб обаче три жени (1%) развиват остра миелоидна левкемия (AML), вид рак на кръвта. Подобна честота на миелодиспластичен синдром (MDS) и/или AML е наблюдавана в други клинични проучвания на олапариб.

В предварителното си одобрение на олапариб, FDA препоръча лекарите да наблюдават нивата на кръвните клетки при пациенти, получаващи лечение с олапариб за образуване на MDS или AML (особено при пациенти с рак на яйчниците и наследствени мутации в BRCA).

В търсене на оптималното лечение

Въпреки че тези констатации показват, че поддържащата терапия с олапариб предлага явна полза за жените, наскоро диагностицирани с рак на яйчниците, остават въпроси.

Например, д-р Кон заяви, че става въпрос за „приложимост [на резултатите от проучването] за общото население с рак на яйчниците“, тъй като някои жени не реагират на първоначалното лечение, както изследваната група, при което повечето от тези участници имаха пълен отговор.

В допълнение, лекарят добави, че "тъй като олапариб и други инхибитори на PARP вече имат няколко одобрени показания, ключовият въпрос е: кога е по-добре да се използват тези лекарства?" Както олапариб, така и два други инхибитора на PARP (нирапариб (Zejula) и рукапариб (Rubraca)) са одобрени като поддържаща терапия за жени с рецидивиращ рак на яйчниците, независимо от наличието или отсъствието на BRCA мутации.

По същия начин д-р Ray-Coquard постави под въпрос дали олапариб трябва да се комбинира с бевацизумаб за поддържаща терапия при новодиагностициран рак на яйчниците.

Изключително важно е да придобием по-добро разбиране за ефектите на олапариб върху общата преживяемост и резистентност към други терапии при пациенти в бъдеще, каза д-р Кон.

Оценка на чувствителността към PARP инхибиторите

Друг въпрос, който все още е неизвестен, е дали поддържащата терапия с олапариб може да бъде от полза за новодиагностицирани жени с рак на яйчниците без мутация на BRCA. Резултатите от други изследвания на олапариб и други PARP инхибитори предлагат някои обяснения.

В допълнение към BRCA, „има и други гени, които могат да съдържат мутации при рак на яйчниците, които правят туморите податливи на олапариб“, обясни д-р Кон. Подобно на BRCA мутациите, тези други генетични мутации обезсилват процеса на възстановяване на ДНК. Генетичното тестване, което изследва дали туморите имат недостатъци в възстановяването на ДНК, може да идентифицира хората, които най-вероятно ще реагират на инхибиторите на PARP, добави тя.

Клинично проучване от 2016 г. показва, че поддържащата терапия с инхибитора на PARP нирапариб предоставя някои ползи за жените с рецидивиращ рак на яйчниците, независимо дали имат BRCA мутации или не. Въпреки това, жените, които са имали BRCA мутации или други недостатъци в възстановяването на ДНК, са имали по-дълго оцеляване без прогресия от тези без такива мутации.

В текущо проучване изследователите изучават нирапариб като поддържаща терапия за жени с напреднал рак на яйчниците след първоначална химиотерапия. Тъй като BRCA мутации или други недостатъци в репарацията на ДНК не са били необходими за участие, това проучване може да помогне да се отговори дали поддържащата терапия с инхибитор на PARP може да бъде от полза за новодиагностицирани жени с рак на яйчниците без мутация в BRCA, каза д-р Kohn.