26 февруари 2020 г., от екипа на NCI

лечения

Ракови клетки на гърдата със силно усилване на HER2 (в червено), които са се разпространили в лимфните възли.

След добри резултати в клинични проучвания се потвърждават две нови възможности за лечение при жени с метастатичен рак на гърдата. Проучванията оценяват употребата на тукатиниб и трастузумаб деруктекан (Enhertu) при жени, които са получавали предишно лечение за метастатичен рак на гърдата, който произвежда излишък от HER2 протеин (HER2-позитивен рак на гърдата).

В едно от изследванията, наречено HER2CLIMB, жените, които са получавали тукатиниб в допълнение към трастузумаб (Herceptin) и капецитабин, са живели по-дълго като цяло и без прогресия на заболяването, отколкото жените, които са получавали само трастузумаб и капецитабин (Xeloda). Лечението също е от полза за жените в проучването, чийто рак се е разпространил в мозъка, особено трудна група от пациенти за лечение.

Трастузумаб деруктекан е оценен в по-малко проучване, наречено DESTINY-Breast01, и не е направено пряко сравнение с друго лечение. Въпреки това, при много жени в проучването, които са получавали трастузумаб деруктекан, туморът се е свил и животът е бил удължен, без ракът да се влоши.

Всъщност, въз основа на резултатите от проучването DESTINY-Breast01, Администрацията по храните и лекарствата (FDA) обяви на 20 декември ускореното одобрение на трастузумаб деруктекан като лечение за жени с HER2-позитивен рак на гърдата, които са получили предварително лечение. При ускорено одобрение производителят на лекарството (AstraZeneca) трябва да проведе допълнителни проучвания, за да потвърди, че е от полза за пациентите.

Резултатите от двете клинични проучвания бяха представени в началото на декември на симпозиума за рак на гърдата през 2019 г. в Сан Антонио (SABCS) и публикувани по същото време в New England Journal of Medicine.

Проучванията показват, че и двете лекарства имат значителни странични ефекти. По-специално, трастузумаб деруктекан причинява белодробни странични ефекти, водещи до няколко смъртни случая. Това откритие накара ръководителите на проучванията да подчертаят, че лекарите трябва внимателно да наблюдават жените, получаващи лекарството за белодробно заболяване, и да предприемат подходящи стъпки за неговото лечение.

В своето одобрение на трастузумаб деруктекан, FDA включи специално предупреждение за лекарите относно риска от белодробни странични ефекти, което е известно като интерстициална белодробна болест.

И в двете проучвания жени, чийто рак се е разпространил в мозъка, са имали право да участват. Това е важно, обясни д-р Хесус Анампа, специалист по лечение на рак на гърдата в Медицински център Монтефиоре в Ню Йорк. При клинични проучвания за рак на гърдата жени, чийто рак се е разпространил в мозъка, често се изключват, но повече от 25% от жените с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата ще развият мозъчни метастази, каза д-р Анампа.

По-специално, резултатите по отношение на тукатиниб при жени с мозъчни метастази "са много впечатляващи", каза той. „Резултатите са много вълнуващи“.

Различни лекарства, които отиват на един и същ сайт

HER2-позитивният рак на гърдата обикновено е бързо растящ: излишъкът от HER2 протеин в туморните клетки подхранва растежа на рака. В края на 90-те години трастузумаб е една от първите насочени терапии на рак, одобрена от FDA, след като в клинични проучвания е доказано, че може да подобри преживяемостта при жени с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата.

С течение на времето се появиха други терапии, насочени към HER2, някои с алтернативни механизми за нарушаване на активността на HER2 в раковите клетки. Трастузумаб и пертузумаб (Perjeta) са моноклонални антитела, които се свързват с HER2 протеина на повърхността на раковата клетка, за да предотвратят нейното активиране или да стимулират имунната система да унищожи HER2-продуциращите клетки.

От друга страна, тукатинибът принадлежи към клас лекарства, известни като инхибитори на тирозин киназата (TKI). Тези лекарства се свързват с частта от протеина HER2, намираща се вътре в клетката, за да попречат на клетката да изпраща сигнали, които насърчават размножаването на клетките. Други TKI, насочени към HER2, са нератиниб (Nerlynx) и лапатиниб (Tykerb).

Някои TKI са насочени към много сайтове. Въпреки това, в сравнение с други лекарства, насочени към HER2, изглежда, че тукатинибът се свързва относително селективно с HER2, което означава, че е по-малко вероятно да се свърже с други протеини, обясни д-р Стенли Липковиц, директор на отдела за злокачествени новообразувания при жените в NCI Center Изследване на рака. Тази селективност ограничава риска от странични ефекти, наблюдавани при други TKI, насочени към HER2, които инхибират други цели, каза д-р Lipkowitz.

Трастузумаб деруктекан е в клас лекарства, наречени конюгат антитяло-лекарство (ADC), което е моноклонално антитяло, химически свързано с лекарство, което убива клетките. Друг ADC, трастузумаб емтанзин (Kadcyla) или T-DM1, вече е стандартно лечение за HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата.

В ADC компонентите на антителата служат като насочващо устройство, което насочва лекарството към раковите клетки. Веднъж там, ADC се транспортира в клетката, където се освобождава товарът, в случая лекарството за химиотерапия деруктекан, обясни д-р Ян Кроп от Института за рак на Дана-Фарбер, който ръководи изследването DESTINY-Breast01.

Дерукстекан е вид химиотерапевтично лекарство, наречено инхибитор на топоизомераза I, каза д-р Кроп по време на пресконференция в SABCS, но е много по-мощен от другите инхибитори от този тип. В допълнение, той подчерта, че деруктеканът е способен да „прониква в мембраната“, т.е. след като влезе в избраната ракова клетка, той може да я напусне и да унищожи близките ракови клетки „независимо дали изразяват HER2“.

Жените и в двете проучвания (HER2CLIMB и DESTINY-Breast01) трябваше преди това да са получавали поне две линии лечение и други лекарства, насочени към HER2 (включително трастузумаб, пертузумаб и T-DM1).

Поради тези причини както тукатинибът, така и трастузумаб дерукстеканът могат да задоволят важна нужда, каза д-р Липковиц, тъй като няма доказано лечение от трета линия за HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата.

Тукатиниб подобрява преживяемостта без прогресия

Тукатиниб е оценен в по-голямото от тези две проучвания. Повече от 600 участници бяха рандомизирани, за да получат често използвано лечение от трета линия, химиотерапевтичното лекарство капецитабин и трастузумаб заедно с плацебо или лечението на капецитабин с трастузумаб и тукатиниб.

Жените в групата на тукатиниб са живели малко повече от 2 месеца по-дълго, без ракът им да се влоши (медиана от 7,8 месеца в сравнение с 5,6 месеца), резултат, известен като оцеляване без прогресия, отколкото жените. Жените в групата, които са получавали само капецитабин и трастузумаб.

Освен това туморът се е свил след лечение при почти два пъти повече жени в групата на тукатиниб в сравнение с другата група: 41% срещу 23%. На 2 години след началото на лечението около 45% от жените в групата на тукатиниб са били все още живи, в сравнение с около 27% в другата лекувана група.

При жени, чийто рак се е разпространил в мозъка, които съставляват около 45% от участниците в проучването, около 25% са все още живи без прогресия на заболяването 1 година след започване на лечението, в сравнение с 0% в другата група на лечение.

Общите констатации на проучването "са нечувани за терапия от следващ ред за напреднал рак на гърдата", заяви водещият изследовател д-р Рашми Мърти от Тексаския университет, Център за рак на Андерсън в съобщение за новини.

Д-р Зейна Нахле, директор на Центъра за рак на Maroone в клиниката в Кливланд във Флорида, се съгласи. Той коментира, че увеличаването на преживяемостта при пациенти, които вече са получили толкова много лечения, е "голямо постижение".

Някои нежелани реакции са по-чести при жени в групата на тукатиниб, включително диария, повръщане и умора. Тежката диария също е по-често при жени, лекувани с тукатиниб. Въпреки това, по-малко от 6% от пациентите в групата на тукатиниб са прекратили лечението поради странични ефекти.

На 23 декември Seattle Genetics, компанията, която произвежда тукатиниб и финансира проучването HER2CLIMB, обяви, че е подала заявление за одобрение на лекарството до FDA.

Висока степен на туморен отговор при употребата на трастузумаб деруктекан

DESTINY-Breast01 не е било рандомизирано клинично проучване; следователно всички пациенти са получавали трастузумаб деруктекан.

Д-р Кроп съобщава, че при почти всички от над 180 жени в проучването туморът се е свил поне малко и 61% са имали значително свиване. Няколко пациенти не са имали данни за рак след лечение, нещо известно като пълен отговор. Средната преживяемост без прогресия е била повече от 16 месеца.

Д-р Кроп посочи резултатите като „убедителни“ и отбеляза, че степента на туморен отговор е „приблизително двойна или тройна, каквато обикновено наблюдаваме в други проучвания на тази популация [на пациенти] с трета линия или последващо лечение“.

Повечето от свързаните с лечението странични ефекти, наблюдавани в проучването, са леки, каза д-р Кроп. И все пак 15% от участниците са спрели приема на лекарството поради странични ефекти. Почти всички от тези жени са имали интерстициална белодробна болест. Четирима от тях са починали от това заболяване.

"Не е ясно защо имаме този специфичен риск", каза той. „И очевидно е, че трябва да направим повече. изследване за идентифициране на жени, които са изложени на риск от най-тежките случаи на интерстициална белодробна болест и [научете се] да смекчите риска “.

За бъдещи проучвания на лекарството, каза д-р Кроп, лекарите ще бъдат посъветвани внимателно да наблюдават пациентите за всякакви признаци или симптоми на интерстициална белодробна болест и, ако подозират, че е възникнала, те трябва незабавно да спрат лекарството и да лекуват пациента с кортикостероиди.

Онколозите стават все по-комфортни при лечението на белодробни странични ефекти, каза д-р Анампа, особено при по-новите имунотерапии, които понякога причиняват и възпаление на белите дробове.

"В крайна сметка трябва да бъдем предпазливи", добави той. "Но не мисля, че [интерстициалната белодробна болест] е основна бариера за напредъка на това лекарство.".

FDA одобри трастузумаб деруктекан около два месеца след като AstraZeneca подаде заявлението за одобрение. FDA определи „приоритетен преглед“ на заявлението, който се използва за ускоряване на оценката на лекарствата, които според него могат да бъдат значително подобрение за лечението на животозастрашаващи състояния.

Визия за бъдещето

Ще отнеме време, за да разберем как тези лекарства влияят на пациентите, призна д-р Нахле. "Това обаче е чудесна възможност да предложим на пациентите опции, които сега нямат", каза тя.

Въз основа на резултатите от проучването HER2CLIMB, д-р Мърти смята, че тукатинибът, заедно с трастузумаб и капецитабин, "трябва да бъде новият стандарт на грижа" за жени с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата, които са получили множество линии на лечение.

Д-р Nahleh се съгласи, като отбеляза, че след като бъде одобрена, тя вероятно ще избере тукатиниб за тази група пациенти.

Що се отнася до трастузумаб деруктекан, д-р Липковиц го посочи като „много обещаващо лекарство, което поражда много вълнение“. Той добави, че тъй като и двете лекарства (тукатиниб и трастузумаб деруктекан) са били прилагани на подобни групи пациенти, остава да се определи кои пациенти са най-добрите кандидати за всяко лекарство.

Той добави, че резултатите от няколко клинични проучвания на това лекарство, които сега са във фаза 3, ще помогнат на онколозите да разберат по-добре как трастузумаб деруктекан трябва да се използва в клиничната практика.

Преди всичко има текущо проучване, добави той, оценявайки употребата на лекарството при пациенти с рак с "ниска експресия на HER2", което означава, че техните тумори не експресират достатъчно HER2, за да се считат за подходящи за таргетна терапия. стандартни критерии.

Далечен ефект: изследване на абскопалния ефект за лечение на рак

Ако искате да копирате част от този текст, вижте Авторско право и използване на изображения и съдържание за инструкции за авторски права и разрешения. В случай на разрешено цифрово възпроизвеждане, моля, кредитирайте Националния институт по рака като негов създател и направете връзка към оригиналния продукт на NCI, като използвате оригиналното заглавие на продукта; например "Нови лечения за HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата, публикуван първоначално от Националния институт по рака."