| В В | В |
Услуги по заявка
Вестник
- SciELO Analytics
- Google Scholar H5M5 ()
Член
- Статия в xml формат
- Препратки към статии
Как да цитирам тази статия - SciELO Analytics
- Автоматичен превод
- Изпратете тази статия по имейл
Индикатори
- Цитирано от SciELO
- Статистика за достъп
Свързани връзки
- Подобни в SciELO
Compartir
Костарикански педиатричен закон
Версия за печат ISSN 1409-0090
Около 1950 г. острата промиелоцитна левкемия (APL) е призната за различна клинична единица от острата лимфоцитна левкемия. Клиничната картина на APL се характеризира с прояви на абнормно кървене, което обикновено се изостря от цитотоксичното лечение на химиотерапия, което води до много висока смъртност. [1, 2] Честотата на фатална хеморагична картина, в серия Последни промени между 8% и 47% и са свързани със степента на левкоцитоза, тромбоцитопения, хипофибриногенемия и тежест на кървенето по време на диагностицирането. [2,3]
Клиничното поведение на този тип левкемия е различно и следователно диагнозата и патофизиологията също са различни. [4] Острата промиелоцитна левкемия е рядка при педиатричната популация, като представлява само 5% от всички остри миелоцитни левкемии. [5]
APL се класифицира от FAB системата като остра миелоидна левкемия тип 3, [6]. Характеризира се с това, че промиелоцитите обикновено представят големи и диспластични гранули, като се наблюдават и множество тела на Ауер. [6] Съобщава се за по-агресивна форма, характеризираща се с изразена левкоцитоза и наличие на промиелобласти, с малко гранули и двуядрено или бъбречно ядро; Този тип е наречен микрогранулиран вариант и е обозначен като M3v. [3,4,6] Цитохимичните петна са: судански черен положителен; естераза положителна, не инхибирана от флуорид. Имунологичните маркери обикновено са положителни за: CD11b, CD13, CD15, CD33 и CD34. [6]
Около 70-те години Роули и колеги установяват, че APL често се свързва с хромозомна аномалия, характеризираща се с реципрочна и балансирана транслокация между дългите рамена на хромозоми 15 и 17, [7,8] През 1987 г. генът, кодиращ рецептора на ретиноевата киселина алфа се намира на хромозома 17q2l. [9] Тази транслокация 15; 17 сливат гените за ПМЛ и RAR-алфа, което води до синтеза на 2 сливания на транскрипция: ПМЛ/RAR-алфа (открити при повечето от изследваните до момента пациенти) и RAR-алфа/ПМЛ (открити в 2/3 от пациенти). [7,8] До момента в APL са открити 2 варианта на типичната транзиокация, включваща RAR-алфа гена. Те включват t (5,17) и t (11,17), [8] Химерният протеин, PML/RAR-alpha, чрез отрицателен инхибиторен ефект, изглежда предизвиква левкемия [101 Както PML, така и RAR-алфа Чрез спиране на нормалното биологични активности, те водят до блокиране на промиелоцитната диференциация към по-зряла форма. [7,8,10]
Тези пациенти са склонни да бъдат млади и се характеризират с коагулопатия и имат по-нисък първоначален брой на белите клетки в сравнение с други видове левкемия. [4,11] Пациентът с APL обикновено показва тромбоцитопения, ниски нива на фибриноген и удължен в пъти протромбин и частичен тромбопиастин . [4,12] Тези лабораторни находки се подчертават с началото на лечението. Тези пациенти, ако успеят да преодолеят риска от кървене и постигнат ремисия, имат по-добра прогноза от другите видове остра миелоидна левкемия. [1,2,12]
Последните проучвания и прегледи на литературата отчитат честота на смъртните случаи от кървене до 10%. [1,4,11] Основните детерминанти на патогенезата на коагулопатията са [4,8,13,14]:
1 фактори, свързани с взривовете: a. прокоагулантна активност,
б. фибринолитични и протеолитични свойства,
1- цитокини, които променят съдовия ендотел; 2. цитотоксична терапия;
3. съпътстващи инфекции;
Свързани с взрива фактори: Досега при взривите са открити три прокоагулантни агента: тъканен фактор (TF), фактор V рецептор и неопластичен прокоагулант. [13,14,15]. FT образува комплекс с фактор VII за активиране на фактори X и IX. Мембранният рецептор за фактор V улеснява сглобяването на протромбиназния комплекс, което ускорява неговата активност до 100 000 пъти. А неопластичният прокоагулант е протеиназа, която директно активира фактор X, независимо от наличието на фактор VII. [4]. Въпреки че това е показано за повечето взривове, неопластичният прокоагулант се намира в по-високи концентрации при М3 левкемия. [4]
За да коментираме фибринолитичните и протеолитичните свойства, е важно да споменем анексин III. Анексин II се намира в ендотелните клетки, макрофагите и някои туморни клетки. Той работи като рецептор за плазминоген и неговия активатор, тъканен плазминогенен активатор (t-PA). Анексин II действа като кофактор за t-PA, увеличавайки неговата ефективност при образуването на плазмин с коефициент 60. [8,16]. През 1999 г. Mennel et al [16] изследват експресията на анексин при различни левкемии и успяват да покажат, че LPA клетките с транслокация 15,17 експресират много високи нива на анексин II. Това води до увеличаване на производството на плазмин, допринасяйки за хеморагичния диатеза на APL. In vitro, LPA клетки с t (15,17), третирани с изцяло транс-ретиноева киселина, значително намаляват клетъчната експресия на анексин II и следователно на плазмин. [16]
Бластите също са способни да произвеждат цитокини, включително фактор на тъканна некроза и интерлевкин-1. Те от своя страна пречат на фибринолитичната система. [4.15]
Цитотоксична терапия (химиотерапия): Описани са 3 възможни механизма, които обясняват промяната на хемостатичния баланс с помощта на химиотерапевтични лекарства.
-
да се . освобождаването на прокоагуланти и цитокини чрез лизис на туморни клетки, повредени от химиотерапия; [4]
° С. След приложението на противоракови лекарства се наблюдава намаляване на нивата на естествените антикоагуланти, като антитромбин III, протеин S и протеин С. Особено при употребата на L-аспаргиназа. [4] Съпътстващи инфекции: Механизмите, чрез които инфекцията може да причини кървене, включват тромбоцитопения, съдови увреждания и дисеминирана вътресъдова коагулация. [4]
В обобщение, причините за кървене при APL са сложни и всички са взаимосвързани, по такъв начин, че лечението не е просто и е от съществено значение да се вземат предвид гореспоменатите аспекти.
За лечение на APL се използват протоколи, които включват химиотерапевтични средства, като ретиноева киселина (ATRA). [2,3,13,17] През 1986 г. в Шанхай първите пациенти с промиелоцитна левкемия са лекувани с транс ретиноева киселина. Използвани са дози, които варират от 10 до 100 mg на квадратен метър телесна повърхност. [7] ATRA, обръща ефекта
Инхибитор на PML-RAR, както при RAR, така и при PML; което води до пълна диференциация на промиелоцитите до зрелите гранулоцити. Въпреки това, въпреки факта, че ATRA индуцира диференциацията на левкемични клетки, той не успява да изкорени левкемичния клон; поради което се използва заедно с химиотерапия. Този напредък позволи на пациентите да постигнат връщане към нормалното хемопоеза и пълна ремисия. [2,3,17]
Не всички пациенти реагират на ATRA. Доказано е, че ефикасността на ATRA е пряко свързана с транслокацията 15,17, която е свързана с RAR рецептора [7,10]. По такъв начин, че за да реагират пациентите, те трябва да носят t (15,17) в промиелобласти.
Дозата на ATRA варира от 10 до 100 Mg/M2/ден, в единична доза или две на ден, и се намира само в орална форма, което е неудобство за тези пациенти, които поради своята тежест са интубирани или неспособни да преглътне. В тези случаи използването на стомашни сонда се прибягва от опитни ръце поради високия риск от кървене. Времето, необходимо за постигане на ремисия, е от 1 до 3 месеца (средно 44 дни). [12,17] Разрешаването на коагулопатията, наблюдавано при тези пациенти, често е първият признак на отговор на ATRA. [1,2] Важно е да запомните, че ATRA не преминава кръвно-мозъчната бариера, така че пациентите се нуждаят от интратекална химиотерапия.
Странични ефекти [2,7,17]:
-
1. Дерматологични: суха кожа, сърбеж, пилинг, ъглов стоматит.
2. Неврологично главоболие, мозъчен псевдотумор [5],
3. Метаболитни: хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия
4. Треска
5 Хематологични: левкоцитоза, тромбоза
6. Стомашно-чревни: промяна на чернодробните ензими и хипербилирубинемия
7. Сърдечно-съдови: CHF, перикарден излив
8. Белодробен: дихателен дистрес, плеврален излив
1. Проучванията за коагулация трябва да се извършват периодично. Предлагат се следните насоки [4,8,11] a. При дисеминирана интраваскуларна коагулация Прилагайте тромбоцитите и прясно замразената плазма, за да поддържате нивото на тромбоцитите над 50 000/mm2 и нивото на фибриноген от най-малко 100 mg/dl. Хепарин е показан при пациенти с много високи продукти на разграждане на фибриногена [14,15,19]
б. В случай на данни за фибриногенолиза се използват продукти като капронова аминокиселина, но тя се използва само при пациенти, при които кървенето може да наруши живота [15,20]
2. След постигане на ремисия с индукция на ATRA, пациентът трябва да бъде лекуван с най-малко 3 цикъла от режим на цитозин арабинозин и антрациклини, обикновено използвани за лечение на остра миелоидна левкемия [1, 10, 17]
Важно е, че не всички пациенти реагират на ATRA. Неотдавнашни проучвания от Китай показаха, че както ATRA-реагиращите, така и устойчивите случаи на APL могат да бъдат лекувани с арсенов триоксид (As2O3). Неговият механизъм на действие е свързването му с частта PML на химерния протеин. Това взаимодействие предизвиква разграждане както на PML-RAR-алфа, така и на PML, открити в промиелоцитите на тези пациенти. Тази терапия води до апоптоза на бластите, без индукция на тяхната диференциация. [7,13,21]
Минимално остатъчно заболяване
Възможността за откриване на сливането на PML/RAR-алфа посредством обратна полимеразна верижна реакция, позволи тя да бъде определена като специфичен лабораторен тест, който корелира директно с клиничния отговор на транс-ретиноева киселина. [17,22]
Диагнозата и лечението на острата промиелоцитна левкемия се подобри драстично през последното десетилетие, което подобри прогнозата на пациентите с това заболяване. Степента на ремисия се е увеличила до над 85% в някои медицински центрове в световен мащаб [17], честотата на дисеминирана интраваскуларна коагулация е намаляла и от 60% до 70% от пациентите постигат дългосрочно оцеляване. [2,3] Като педиатри е важно да признаем, че APL се различава от другите левкемии и е необходимо ранно разпознаване на усложненията, както и тяхното управление.
Литература 1- Di Bona E, Avvisati G, Castaman G et al. Ранна хеморагична заболеваемост и смъртност по време на индукция на ремисия със или без изцяло транс-ретиноева киселина при остра промиелоцитна левкемия. Br J Haematol 2000.108: 689-95 [Връзки]
2- Taliman M, S, Andersen J.W., Schiffer C.A. и др. Изцяло транс-ретиноева киселина при остра промиелоцитна левкемия N Engl J Med 1997; 337: 1021-8. [Връзки]
3- Randolph T.R Остра промиелоцитна левкемия (AML-M3) -Част 1. Clin Lab Sci 2000,13: 98-105. [Връзки]
4- Barbui T. Finazzi G, Falanga A. Управление на кървене и тромбоза при левкемия. В: Henderson E, S., Lister T.A. и Greaves M, F, ed Leukemia. Филаделфия: W.B. Saunders Company, 1996: 291-497. [Връзки]
5- 5-Schroeter T, Lanvers C, Herding H, Suttorp M. Pseudotumor cerebri индуцира от изцяло трансретиновата киселина при дете, лекувано за остра промиелоцитна левкемия. Med Ped Zinc 2000,34: 284-86. [Връзки]
6- Krause J, R. Морфология и класификация на остри миелоидни левкемии. Clin Lab Med 2000-120: 1-16. [Връзки]
7- Warrell R.P., The H, Wang Z.Y., Degos L, Остра промиелоцитна левкемия. N Eng J Med 1993,329: 177-189. [Връзки]
8- Даунинг Дж. Остра промиелоцитна левкемия. В: Pui C.H., изд. Детски левкемии. Кеймбридж. Cambridge University Press, 1999: 220-227. [Връзки]
9- Lanzkowsky P. Управление на острата промиелоцитна левкемия. В: Lanzkowsky P, Наръчник по детска хематология и онкология. Калифорния: Academic Press, 2000: 397-99. [Връзки]
10- Siack J.L., Rusiniak M.E. Актуални проблеми при лечението на острата промиелоцитна левкемия. Ан Хематол 2000-179: 227-38. [Връзки]
11- Rodeghiero F, Avvisati G, Castaman G, Barbui T, Mandelli F. Ранни смъртни случаи и антихемарагични лечения при остра промиелоцитна левкемия. Ретроспективно проучване на GIMENA при 268 последователни пациенти. Кръв 1990; 75: 2112-2117. [Връзки]
12- Mattei MG, Petkovich M, Mattei JF et al. Картографиране на рецептора на човешка ретиноева киселина към лентата q21 на хромозома 17. Hum Genet 1988-180: 186-8. [Връзки]
13 - Zhu J, Guo W.M., Yao Y.Y. и др. Тъканните фактори на острата промиелоцитна левкемия и ендотелните клетки се регулират по различен начин от ретиноевата киселина, арсеновия триоксид и химиотерапевтичните агенти. Левкемия 1999-113: 1062-1070. [Връзки]
14- Ribeiro R.C., Pui C.H. Остри усложнения. В: Pui C.H., изд. Детски левкемии. Кеймбридж: Cambridge University Press, 1999: 453-456. [Връзки]
15- Tallman M.S., Kwaan H. Преоценка на хемостатичното разстройство, свързано с остра промиелоцитна левкемия. Кръв 1992; 179: 543-53. [Връзки]
16- Анексин II и кървене при остра промиелоцитна левкемия. N Eng J Med 1999; 340: 994-1004. [Връзки]
17 - Lengfelder E, Reichert A, Haase D et al. Стратегия за двойна индукция, включваща висока доза цитарабин в комбинация с изцяло транс-ретиноева киселина: ефекти при пациенти с новодиагностицирана остра промиелоцитна левкемия. Левкемия 20001-14: 1362-70. [Връзки]
18 - Taliman M.S., Andersen J.W., Schiffer C.A. et Клинично описание на 44 пациенти с остра промиелоцитна левкемия, които са развили синдрома на ретиноевата киселина. Кръв 2000; 95: 90-5. [Връзки]
19- Hoyie C.F., Swirsky D.M., Freedman L, Hayhoe F. G. J. Благоприятен ефект на хепарина при лечението на пациенти с APL. Br J Haematol 1998; 68: 283-89. [Връзки]
20- Avvisa G, Bülier H.R., Ten Cate J.W., Mandelli F.Транексамова киселина за контрол на кръвоизливи при остра промиелоцитна левкемия. Lancet 1989; 122-124. [Връзки]
21 - Warrell R.P. Arsenicais и инхибитори на хистонова деактилаза като противоракова терапия. Хематология 1999; 184: 75-7. [Връзки]
22- Weil C. Минимално остатъчно заболяване при остра промиелоцитна левкемия Clin Lab Med 2000-.20: 105-117. [Връзки]