Дата на приемане: 26.04.2018 г. - Дата на приемане: 10.06.2018 г.
Puebla Villaescusa A1, Salcedo Mingoarranz AL2, Hidalgo Correas FJ3, García Díaz B4
1 Резидент 4 години Болнична аптека
2 Резидент 3-годишна болнична аптека
3 F.E.A. Болнична аптека
4 Ръководител на аптечна служба
Аптечна услуга. Университетска болница Severo Ochoa. Леганес. Мадрид Испания)
Ана Пуебла Вилаескуса в Университетската болница Severo Ochoa (Аптечна служба) w Avda.Orellana, s/n w Leganés. 28911 Мадрид (Испания)
Обобщение
Фенилкетонурията е автозомно рецесивно наследствено заболяване, причинено от липсата на ензима фенилаланин хидроксилаза (FAOH) или дихидроптерин редуктаза (DHPR), което причинява повишаване на кръвната концентрация на фенилаланин и други метаболити като фенилпируват, фенилактат и фенилацетат, идващи от алтернатива метаболитни пътища и причиняване на увреждане на централната нервна система. Характеризира се с тежка умствена и психомоторна изостаналост, основното му лечение се състои в поддържане на строг метаболитен контрол от откриването му при раждането, като се използват диети без фенилаланин и допълнени с останалите аминокиселини, витамини и минерали. Понастоящем обаче има противоречия дали това диетично ограничение трябва да продължи през целия живот или може да бъде прекъснато около първото десетилетие от живота, след като периодът на максимално развитие на централната нервна система отмине. След даден случай, целта на тази работа е да се направи преглед на целесъобразността на диетичните ограничения в зряла възраст при тези пациенти.
Ключови думи: Фенилкетонурия, диетични ограничения, възрастни, остри неврологични усложнения.
ВЪВЕДЕНИЕ
Фенилкетонурията е автозомно-рецесивно наследствено заболяване, причинено от дефицит на ензима фенилаланин хидроксилаза (FAOH) или дихидроптерин редуктаза (DHPR) и е втората най-честа причина за предотвратимо умствено изоставане. Клиничната му картина се характеризира с тежка умствена и психомоторна изостаналост, психотични симптоми, генерализирани припадъци, хипопигментация и екзема1,2.
Тези ензими катализират трансформацията на фенилаланин в тирозин (от съществено значение в процеса на образуване на невротрансмитери) 3 и поради това липсата или дефектът на който и да е от тях води не само до повишаване на концентрацията на фенилаланин в кръвта, но и до алтернативи на метаболитните пътища, които произхождат метаболити като фенилпируват, фенилактат и фенилацетат, които също са отговорни за увреждането на централната нервна система.
Тъй като фенилаланинът присъства в повечето храни, основното лечение на заболяването се състои в поддържането от момента на откриването му при раждането на строг метаболитен контрол, използващ вегетариански диети, заедно със синтетични формули без фенилаланин и допълнен с останалите аминокиселини., витамини и минерали 1,6.
Без това ранно начало пациентите могат да имат по-нисък коефициент на интелигентност от хората на същата възраст2, но има противоречия дали това хранително ограничение трябва да продължи през целия живот или може да бъде прекъснато около първото десетилетие от живота, след периода на максимално развитие на централната нервна система е преминал 3,5.
Целта е да се направи преглед на удобството или не на диетичните ограничения в зряла възраст при тези пациенти в резултат на случай на възрастен мъж, диагностициран с фенилкетонурия, който след 12 години без диетично лечение и без усложнения, представи намаление на зрителната острота на картината и прогресивно влошаване на общото състояние от месец и половина от еволюцията, станала при постъпване в болница.
Описание на случая
42-годишен мъж с диагноза фенилкетонурия и диетични ограничения от ранна детска възраст до 30-годишна възраст. Няма свързани патологии от интерес или физически ограничения, с изключение на лека остеопороза, която не изисква лечение и симптоми на синдром на тревожност от 10 години еволюция при лечение с перорален бромазепам 1,5 mg/24h.
Пациентът е дошъл в Спешното отделение поради едномесечна и половин анамнеза за намалена двустранна зрителна острота, придружена от конституционален синдром (загуба на тегло от 5 кг), астения и хипорексия. При преглед той се позовава на светкавични светкавици, нефиксиране на погледа, случайно замъглено зрение и диплопия. На свой ред той представя прогресивно влошаване на общото състояние, с тромава походка, брадипсихия и загуба на сила в долните крайници, но без поведенчески промени. Като се има предвид първоначалната диагноза на предозиране с бромазепам, се препоръчва намаляване на дозата и освобождаване.
Въпреки това пациентът се върна в Спешното отделение със същите симптоми и получи втора диагноза паркинсонизъм, хиперрефлексия и ригидност на зъбното колело. Извършва се неврологичен преглед, който показва пациент в съзнание и ориентиран в трите сфери, с изразена брадипсихия, забавяне на движенията, нормален език, хиперрефлексия, скованост на 4-те крайника, но със запазена чувствителност, екзалтирани рефлекси, лек клонус и тромава походка. . Има лека двустранна дисметрия. Направено е черепно-томографско сканиране, при което са наблюдавани признаци на над и инфрантенториална атрофия, напреднали за възрастта на пациента и където не са наблюдавани интрапаренхимни или екстрапаренхимни експанзивни процеси, нито ценни находки в параназалните синуси и двата пенаскоса. Офталмологичният преглед разкрива диплопия в крайно долния десен поглед и ниска зрителна острота на двете очи, като останалата част от изследването е нормална.
Нивата на фенилаланин в кръвта бяха определени и бяха установени необичайно високи от 1255 µmol/L (нормални стойности 52 ± 12 µmol/L). Повишени нива в урината на фенилпирови киселини от 1173 mmol/mol креатинин (при нормални условия не трябва да има) и фенилактатни киселини от 474 mmol/mol креатинин (ND) и дефицит на фолиева киселина от 2,02 ng/ml (VN 3,4 -20) и витамин D от 22,3 ng/mL (VN 30-100).
Петнадесет дни след приемането е направена черепна ЯМР, при която е установена хиперинтензивност на сигнала в аксиален Т2 и аксиален FLAIR (конвенционалните ЯМР последователности, използвани рутинно при оценката на пациент със съмнение за вътречерепна неоплазия са: Сагитална Т1, аксиална Т2, аксиална и коронални FLAIR и T1 последователности с контраст в най-малко две равнини на пространството) в супратенториалното бяло вещество на окципиталните фронто-париетални области. Засягането е преобладаващо в тилната област, където могат да бъдат засегнати както подкорковата, така и кортикалната област. Тези находки са характерни за пациенти с фенилкетонурия. С диагнозата кортико-субкортикална атрофия, маркирана за възрастта на пациента, той е поет от Ендокринологичната служба.
Предписана е диета за ограничаване на протеините и протеинови добавки без фенилаланин. След 5 дни той представи благоприятна еволюция, с подобрения в разсъжденията, походката и зрителната острота, заради което беше изписан от болницата. Пациентът продължи лечението с фолиева киселина 5 mg/24h перорално; цианокобаламин 1 mg перорално два пъти седмично, калцифедиол 16 000 IU (266 mcg) перорално два пъти седмично, бромазепам 1,5 mg/24 часа перорално и диета за ентерално хранене без фенилаланин (без фенил®).
Дискусия
Фенилкетонурията е автозомно-рецесивно наследствено заболяване, причинено от дефицита на ензими, които метаболизират фенилаланин и като последица предизвиква умствена и психомоторна изостаналост, психотични симптоми, генерализирани гърчове, хипопигментация и екзема1,2. Предполага се разпространение на 1: 15 000 раждания6. За щастие той може да бъде открит при новородени с така наречения тест на Guthrie, който се провежда в развитите страни от 40 години5.
Мозъкът на новородените е много чувствителен към непрекъснато увреждане от високи нива на фенилаланин, съвпадащ с периода на максимална миелинизация, 3 но той става по-устойчив с напредването на възрастта. Поради тази причина първоначално много изследователи приемат, че диетите за ограничаване на фенилаланин са необходими само през първите 4 или 5 години от живота ((често срещана препоръка в страни като САЩ) 5, но противоречията продължават да съществуват около започването на колко години е мозък по-малко уязвим3.
Целта на диетичното ограничение на фенилаланин е да се постигнат нива на фенилаланин в кръвта, които не надвишават 120-360 μmol/L (2-6 mg/dL) през първото десетилетие от живота 1,6, което може да се увеличи през различните етапи от живота. между 600 umol/L (0,05). Това предполага, че въпреки че продължаването на диетата изглежда изгодно, на когнитивно ниво тези промени са фини3,13.
От особено значение е случаят с 48-годишна жена с фенилкетонурия, която е представила тежки неврологични симптоми след повече от 30 години прекъсване на диетата през юношеството14.
Въпреки това, около 50-90% от възрастните с фенилкетонурия не спазват специална диета и тези, които я спазват, имат нива на фенилаланин, които са по-високи от препоръчаните. Тези пациенти обаче са емоционално стабилни и не представляват психосоциални проблеми5. Всичко това води до противоречие дали да продължим с диетата за цял живот, поради липсата на достатъчно доказателства за определяне на избора.
Този случай увеличава противоречието, като описва възрастен пациент, който е продължил диетата си до 30-годишна възраст и който след 12 години без ограничение върху нея или вторични усложнения е представил остро неврологично и зрително влошаване, с бързо подобрение след връщане към диетата ограничение.
Конфликт на интереси: Авторите не декларират конфликт на интереси.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Панел за развитие на консенсуса на Националните институти по здравеопазване. Изявление на конференцията за развитие на консенсуса на Националните здравни институти: фенилкетонурия: скрининг и управление, 16-18 октомври 2000 г. Педиатрия. 2001 октомври; 108 (4): 972-82.
2. Kietduriyakul V, Komkris V, Tongkittikul K, Leangphibul P. Честотата на фенилкетонурия в Тайланд. J Med Assoc Thail Chotmaihet Thangphaet. 1989 септември; 72 (9): 516-9.
3. Hoeks MPA, den Heijer M, Janssen MCH. Проблеми за възрастни при фенилкетонурия. Neth J Med.2009 г. януари; 67 (1): 2-7.
4. Greene CL, Longo N. Национален институт по здравеопазване (NIH) преглед на доказателства за дефицит на фенилаланин хидроксилаза (фенилкетонурия) и препоръки/насоки за терапия от Американския колеж по медицинска генетика (ACMG) и Genetics Metabolic Dietitians International (GMDI). Mol Genet Metab. 2014 юни; 112 (2): 85-6.
5. Ханли WB. Възрастна фенилкетонурия. Am J Med. 2004 г. 15 октомври; 117 (8): 590-5.
6. Mitchell JJ, Trakadis YJ, Scriver CR. Дефицит на фенилаланин хидроксилаза. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. 2011 август; 13 (8): 697-707.
7. Villasana D, Butler IJ, Williams JC, Roongta SM. Неврологично влошаване при фенилкетонурия при възрастни. J Inherit Metab Dis. 1989; 12 (4): 451-7.
8. Cerone R, Schiaffino MC, Di Stefano S, Veneselli E. Phenylketonuria: диета за цял живот или не? Acta Paediatr Oslo Nor. 1992. 1999 юни; 88 (6): 664-6.
9. Pietz J, Dunckelmann R, Rupp A, Рейтинг D, Meinck HM, Schmidt H, et al. Неврологичен резултат при възрастни пациенти с ранно лекувана фенилкетонурия. Eur J Педиатър. 1998 октомври; 157 (10): 824-30.
10. McDonnell GV, Esmonde TF, Hadden DR, Morrow JI. Неврологична оценка на фенилкетонурия при възрастни в Северна Ирландия. Eur Neurol. 1998; 39 (1): 38-43.
11. McCombe PA, McLaughlin DB, Chalk JB, Brown NN, McGill JJ, Pender MP. Спастичност и аномалии на бялото вещество при фенилкетонурия при възрастни. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 май; 55 (5): 359-61.
12. Weglage J, Fromm J, van Teeffelen-Heithoff A, Möller HE, Koletzko B, Marquardt T, et al. Неврокогнитивно функциониране при възрастни с фенилкетонурия: резултати от дългосрочно проучване. Mol Genet Metab. 2013; 110 Допълнение: S44-48.
13. Channon S, Goodman G, Zlotowitz S, Mockler C, Lee PJ. Ефекти от диетичното управление на фенилкетонурия върху дългосрочния когнитивен резултат. Arch Dis Child. 2007 г.; 92 (3): 213-8.
14. Seki M, Takizawa T, Suzuki S, Shimizu T, Shibata H, Ishii T, et al. Възрастна фенилкетонурия, проявяваща се с подостри тежки неврологични симптоми. J Clin Neurosci Off J Neurosurg Soc Australas. 2015 август; 22 (8): 1361-3.