Въведение

Безалкохолното чернодробно заболяване се превърна в често срещано състояние поради увеличаването на затлъстяването. Първото събитие, което се появява, е чернодробна стеатоза, като неалкохолният стеатохепатит е най-агресивната форма на неалкохолно чернодробно заболяване, тъй като може да прогресира до фиброза, цироза и хепатокарцином [1]. Терминът неалкохолен стеатохепатит първоначално се използва за описание на хистопатологични находки, типични за алкохолно чернодробно заболяване при пациенти без значителна консумация на алкохол (γ и β. Активиращият пероксизома пролиферативен рецептор-α се изразява в черния дроб, бъбреците, сърцето, мускулите и мастната тъкан, докато активиращи пероксизома пролиферативен рецептор-b се локализира в мозъка, мастната тъкан и кожата. Активиращите пероксизома пролиферативни рецептори - γ (γ -2 и γ -3) се експресират в мастната тъкан.

Активиращият пероксизома пролиферативен рецептор - γ играе роля в инсулиновата чувствителност и адипогенезата, тъй като регулира експресията на гени, участващи в митохондриалното бета-окисление, пероксизомите, черния дроб и скелетните мускули. Активиращият пероксизома пролиферативен рецептор - γ 2 е централният регулатор на адипогенезата, благоприятстващ отлагането на излишните калории в адипоцитите. Активирането на активиращия пероксизома пролиферативен рецептор -γ насърчава секрецията на антихипергликемични адипокини като адипонектин [38].

Чернодробна фиброза
Чернодробната фиброза е следствие от образуването на белег, в отговор на остро или хронично увреждане. По време на остро увреждане промените в чернодробната архитектура са преходни и обратими. Докато е в хронична форма, има прогресивно заместване на паренхима с белези. Етиологичните агенти включват вируси, злоупотреба с алкохол, метаболитни, автоимунни и колеостатични заболявания. Хистологично се характеризира с почти десеткратно увеличаване на депозита на извънклетъчни матрични протеини и промяна в състава му [39].

Основната фиброгенна популация са звездните клетки на черния дроб, тъй като те са важен източник на извънклетъчния матрикс. След обида тези клетки се подлагат на феномен, наречен трансдиференциация, определен от експресията на α-актин, загубата на ретиноиди, експресията на цитокини и възпалителни растежни фактори (интерлевкин-1, фактор на туморна некроза-α), митогенни (тромбоцити- производен фактор на растеж), проиброгенен (трансформиращ растежен фактор-β, интерлевкин-6), намаляване на експресията на адипогенно-липогенни фактори и експресия на рецептори на хемотаксичен фактор [40], [41].

Усъвършенствани крайни продукти за гликиране
Те са хетерогенна група от произведени молекули in vivo чрез гликиране и окисление. Гликацията е основната спонтанна причина за увреждане на протеини и патологични усложнения, свързани със захарен диабет тип 2, атеросклероза, бъбречна недостатъчност, чернодробна фиброза и стеатохепатит [42].

Реакцията на Maillard, известна като гликиране, е най-широко описаният път при образуването на напреднали крайни продукти за гликиране. Започва с нестабилното образуване на основа на Шиф, което представлява пренареждане, за да се получи по-стабилна структура, образувайки продукти, известни като "продукти на Амадори". Те притежават карбонилни групи, които се кондензират с амино групи, което води до крайните продукти на напредналото гликиране.

Увеличаването на производството на продуктите на Amadori води до необратими щети, ако механизмите за контрол на тяхното прекомерно образуване не действат. Установено е, че в състояния на хипергликемия и инсулинова резистентност се увеличават продуктите Amadori, които в крайна сметка допринасят за образуването на крайни продукти за напреднала гликация [43].

Краен продукт за усъвършенствано гликиране и неалкохолно чернодробно заболяване
Серумните нива на крайните продукти за напреднал гликиране при нормални условия са в ниски концентрации поради постоянния им оборот. Те могат да бъдат открити in vivo след като нивата на захар са повишени, както при захарен диабет тип 2 [44].

Ролята на усъвършенстваните крайни продукти за гликиране при чернодробната фиброза е важна поради епидемичното ниво, което стеатехепатитът и метаболитният синдром, свързани със затлъстяването. И двете състояния са свързани с увеличаване на напредналите продукти за гликиране с техните рецептори.

неалкохолен
Фигура 1. Еволюция на безалкохолно чернодробно заболяване към стеатохепатит.

Лечение

Няма фармакологична процедура, която да се окаже полезна при неалкохолно чернодробно заболяване. Въпреки че има много съобщени лечения, резултатите са противоречиви. Ранната диагностика е основата за успешно лечение. Някои от докладваните стратегии включват промяна в начина на живот, сенсибилизатори на инсулин, понижаващи липидите агенти, антиоксиданти и цитопротектори [47].

Интервенции в начина на живот
Безалкохолното чернодробно заболяване е свързано с наднормено тегло, нездравословна диета и физическо бездействие. При прогресията към стеатохепатит, освен че се определят на генетично ниво, влияят и фактори като затлъстяване, метаболитен синдром и захарен диабет тип 2; елементи, свързани с нездравословен начин на живот.

От тази гледна точка ръководството за лечение на пациенти със стеатоза е модификацията на начина на живот. Няколко доклада показват, че 5% намаление на телесното тегло подобрява активността на аланин трансаминазата, докато 10% намаление намалява стеатозата и некроинфламацията [48].

Проучване при пациенти с неалкохолно чернодробно заболяване, в продължение на 11 седмици с диета от 1000 килокалории на ден с ниско съдържание на въглехидрати, отчита намаляване на теглото със 7,6% и намаляване на интрахепаталната концентрация на триацилглицерол с 38%. От друга страна, при кетогенна диета с продължителност 24 седмици е установено намаляване с едно до две нива при стеатоза, както и некроинфламация и центробуларна чернодробна фиброза. Докато при диета от 800 килокалории на ден, базирана на соев протеин, е установено намаляване на теглото с 11% и намаляване на аланин трансаминазата и аспартат трансаминазата съответно с 21% и 13% [49].

Koch et al. Доклад [50], че намесата на средиземноморската диета в продължение на шест седмици намалява нивата на чернодробните мазнини. Въпреки че участието на фруктоза в развитието на неалкохолно чернодробно заболяване е известно, Chung и сътр. Не установяват връзка с високо фруктозни напитки и неалкохолно чернодробно заболяване [51]. Последните данни показват, че диетата с ниско съдържание на въглехидрати е подходяща за пациенти с неалкохолно чернодробно заболяване, тъй като високият прием на въглехидрати насърчава чернодробната инсулинова резистентност [52]. Допълването с витамин Е значително намалява аспартат трансаминазата, аланин трансаминазата и алкалната фосфатаза, както и балонирането на хепатоцитите [53].

Поддържането на трайно ниско тегло като мярка за промяна в начина на живот може да бъде трудно и пациентите с неалкохолно чернодробно заболяване могат да прогресират до стеатохепатит. Следователно бариатричната хирургия представлява добра алтернатива при лечението на затлъстяването. Това може да включва не само загуба на тегло (в диапазона от 15,1 точки от индекса на телесна маса), но също така участва в разрешаването на различни фактори като нормализиране на инсулиновия толеранс (което може да доведе до разрешаване на диабет тип 2 mellitus) и намаляване на сърдечно-съдовия риск. На биохимично и хистологично ниво се отчита благоприятната роля на бариатричната хирургия при пациенти с неалкохолно чернодробно заболяване. В мета-анализ, извършен от Bower et al., Те описват, че пациентите, подложени на бариатрична хирургия, са показали 50,2% намаляване на честотата на стеатоза, 3,8% в нивата на стеатохепатит, 67,7% при балонирането на хепатоцитите, както и стойности на трансаминазите [54].

Въздействие на физическата активност върху неалкохолното чернодробно заболяване
По отношение на интервенцията за промяна в начина на живот, която включва физическа активност, различни проучвания показват, че тя влияе върху намаляването на чернодробната стеатоза, може да намали прогресията към цироза, да подобри инсулиновата чувствителност и сърдечно-съдовото здраве. В този смисъл е съобщено, че програма с физическо натоварване по-голямо от 10 000 килокалории се отразява в намаляването на интрахепаталните мазнини с 3,46%. Това е значително намаляване на нивата на свободните мастни киселини [55] и трансаминазите [56]. Липсва обаче точна информация относно точната продължителност, необходима за подобрение при пациенти с неалкохолно чернодробно заболяване [57].

Фармакологично лечение

Метформин
Връзката между инсулиновата резистентност и неалкохолната чернодробна болест прави инсулиновата резистентност логична терапевтична цел. В този смисъл са използвани два класа лекарства, бигуанидите и тиазолидиндионите..

Метформин е бигуанид, използван за лечение на захарен диабет тип 2, тъй като е инсулинов сенсибилизатор, като по този начин намалява хиперинсулинемията.

Основните му ефекти включват намаляване на производството на чернодробна глюкоза [58]. Съобщава се, че представя благоприятни резултати при пациенти с неалкохолно чернодробно заболяване. Стойностите на аминотрансферазата са намалели вероятно поради намаляване на теглото [59]. Хистологично се отчита подобрение в нивата на стеатоза, некроинфламация и чернодробна фиброза. При пациенти със стеатоза, лечението с метформин, комбинирано с липидно ограничена диета в продължение на шест месеца, води до възстановяване на стойностите на трансаминазите и инсулиновата чувствителност [60]. Въпреки това, резултатите с това лекарство са противоречиви при стеатоза, дори при стеатоза. Таблица 1 обобщава изследвания в това отношение.

маса 1. Фармакологични средства за лечение на неалкохолно чернодробно заболяване.

Тиазолидиндиони
Пиоглитазон и розиглитазон се използват при лечението на неалкохолно чернодробно заболяване за тяхното действие срещу хиперинсулинемия. Sanyal et al [71] съобщават, че пиоглитазон понижава стойностите на аспартат трансаминаза и аланин трансаминаза. Хистологично се наблюдава намаляване на границите на стеатоза. Лечение в продължение на 48 седмици (30 милиграма на ден), подобрява биохимичните и хистологичните нива. Използването му обаче е значително ограничено поради наддаване на тегло [72]. От друга страна, Aithal et al [73] не само наблюдават нарастване на теглото, но и чернодробна фиброза.

Farsenoid X рецепторен агонист
Това е сензор за жлъчката, който играе важна роля в неговата регулация и холеостазата на холестерола, метаболизма и чувствителността към глюкозата. Aguilar et al. Съобщават за свръхекспресия на X-фарсеноидния рецептор при пациенти със стеатохепатит, но не и при пациенти със стеатоза, което предполага, че X-фарсеноидният рецептор участва в прогресията до стеатохепатит [74].

Адипонектин
Адипонектинът и неговите агонисти представляват обещаваща терапия за лечение и/или профилактика на чернодробни дисфункции [75]. Дизайнът на лекарства, които увеличават производството на този хормон, може да представлява адекватно лечение за профилактика на безалкохолно чернодробно заболяване [47].

Витамин Е
Той е ефективен антиоксидант, употребата му е призната за подходящо лечение за пациенти със стеатохепатит, без диабет. При тези пациенти добавките с витамин Е намаляват нивата на трансаминазата и стеатохепатита [76]. Въпреки това, противоположни резултати са съобщени от Lavine et al. [64].

Статини
Те са конкурентни инхибитори на хидроксиметил коензим А. Използването на розувастатин (10 милиграма на ден) нормализира липидния профил, намалява стойностите на трансаминазите и общата разделителна способност на стеатохепатит при пет от шест пациенти. Ограничението на това проучване обаче беше малкият брой пациенти [77]. Докато в проучване на 22 пациенти, лечението с аторвастатин (80 милиграма на ден) в продължение на шест месеца намалява нивата на трансаминазите заедно с липидния профил [78].

Завършеност

Безалкохолното чернодробно заболяване е най-често срещаното чернодробно заболяване, то се превръща в нарастващ проблем в световен мащаб и се счита за чернодробна проява на метаболитен синдром. Поради високата честота и разпространение на затлъстяването, то вече се счита за пандемия. Следователно това е проблем за общественото здраве. Тази ситуация е тревожна за страната ни в настоящето и през следващите години, като се има предвид, че в момента Мексико е на първо място по детско затлъстяване и на второ място при възрастни в света.

Въпреки напредъка, постигнат около неалкохолната чернодробна болест, важни въпроси все още предстои да бъдат решени като разследвания за развитието на ранни маркери на заболяването. Изследванията на молекулярно, биохимично и генетично ниво също са спешно необходими за установяване на адекватни терапевтични стратегии. Както е видяно, лечението на неалкохолно чернодробно заболяване е противоречиво. От наша гледна точка интервенцията и промените в начина на живот са от съществено значение за справяне със затлъстяването, метаболитния синдром и захарен диабет тип 2.

Декларация за конфликт на интереси
Авторите са попълнили формуляра за декларация за конфликт на интереси на ICMJE, преведен на испански от Medwave, и декларират, че не са получили финансиране за доклада; да няма финансови взаимоотношения с организации, които могат да проявят интерес към публикуваната статия, през последните три години; и липса на други взаимоотношения или дейности, които биха могли да повлияят на публикуваната статия. Формулярите могат да бъдат поискани, като се свържете с отговорния автор или с редакционните указания на списанието.

Финансиране
Авторите заявяват, че не е имало външни източници на финансиране.