Въведение
Тази работа се основава на търсенето на оригинални статии за лечението на хипергликемия, публикувани между 2005 и 2010 г. Търсенето е извършено в Medline, PubMed, Cochrane Library и Google Scholar. Настоящите и нови лечения за диабет, свързани със затлъстяването, се преглеждат и се изследват данни от скорошни рандомизирани проучвания и експериментални изследвания.

диабет

Диабетът тип 2, придружен от затлъстяване, е нововъзникваща епидемия, която представлява терапевтично предизвикателство.

Голямо кохортно проучване изчислява, че индексът на телесна маса (ИТМ) от 30-34,9 (спрямо 22) за 16 години увеличава риска от диабет тип 2 повече от 20 пъти при жените. Голямо проучване на напречното сечение при мъже на възраст 25-54 години изчислява, че ИТМ от 30-34,9 увеличава риска повече от 10 пъти.

По принцип промените в начина на живот, като диета и упражнения, биха могли да предотвратят появата и да допринесат много за лечението на диабет тип 2 и затлъстяване. На практика малко от сегашните лечения за диабет тип 2 улесняват отслабването, а някои водят до наддаване на тегло.

Как лечението на диабета влияе върху затлъстяването?
Интервенции за насърчаване на загуба на тегло
При пациенти със затлъстяване с диабет, дългосрочните, рандомизирани, контролирани проучвания показват, че загубата на тегло от 5-10% може да намали гликирания хемоглобин (HbA1c) с 0,5-1% (5-11 mmol/mol) и да увеличи продължителността на живота с 2- Четири години. Когато обаче тези пациенти започнат да отслабват, тяхната инсулинова чувствителност се подобрява и това благоприятства анаболната ефикасност на инсулина и затруднява продължаването на отслабването. Орлистат е лекарство против затлъстяване, което инхибира чревната липаза. Рандомизирани проучвания показват, че орлистат намалява теглото с 2-3 кг повече от плацебо при пациенти със затлъстяване с диабет, с едновременно намаляване на HbA1c с 0,3-0,5% (3-5 mmol/mol).

Наблюдателни проучвания установяват, че бариатричната хирургия е ефективна при пациенти със затлъстяване и диабет и кръвната захар се връща почти до нормалното при 50-80% от пациентите в продължение на няколко години. Тази процедура обаче не е подходяща, приемлива или достъпна за всички.

Хипогликемични лекарства
Тъй като инсулинът насърчава адипогенезата и увеличаването на теглото, както инсулинът, така и лекарствата, които повишават секрецията му, могат да ограничат собствената си ефективност при затлъстели хора, освен ако те също не противодействат на наддаването на тегло.

Метформин е „неутрален спрямо теглото“ - подобрява действието на инсулина, но упражнява метаболитни ефекти, които увеличават консумацията на енергия и компенсират наддаването на тегло. Агонистите на рецептора на подобен на глюкагон пептид 1 (GLP-1) усилват секрецията на инсулин и имат ефект на ситост. Този ефект намалява теглото с 2-4 kg при повечето пациенти в рандомизирани контролирани проучвания. Инхибиторите на ензима дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) също подобряват секрецията на инсулин и са неутрални по отношение на теглото ”, вероятно поради лек ефект на ситост. Инхибиторите на Α-глюкозидазата, които забавят храносмилането на въглехидратите, могат да намалят количеството секреция на индийски прандиал и да допринесат за контрол на теглото при някои пациенти. Други перорални антидиабетици, които повишават секрецията на инсулин (сулфонилурейни продукти и меглитиниди) или усилват действието на инсулина (тиазолидиндиони), са склонни да причиняват наддаване на тегло.

Интензивен гликемичен контрол при пациенти с диабет тип 2
Неотдавнашни проучвания установиха, че късното засилване на хипогликемичната терапия не предотвратява смъртността от сърдечно-съдови заболявания, но намалява микро-съдовите заболявания. Ранният и интензивен гликемичен контрол намалява микроваскуларните и макроваскуларните усложнения, въпреки че тези ползи могат да се наблюдават само десетилетие по-късно. С други думи, гликемичният контрол е необходим от диагностиката, за да се намалят усложненията десетилетия по-късно.

Нови лекарства за лечение на диабет и затлъстяване
Новите лекарства могат да намалят както хипергликемията, така и затлъстяването, като агонисти на GLP-1 рецептора (екзенатид и лираглутид).

Екзенатид QW. Това е лекарство с бавно освобождаване, което се дава веднъж седмично. В няколко големи проучвания с пациенти със затлъстяване с диабет са показани по-добри резултати, отколкото с гларжин и лираглутид за намаляване на HbA1c и теглото.

Други лечения, базирани на GLP-1. Изследват се и други седмични GLP-1 рецепторни агонисти, като CJC-1134, албумин-свързан вариант на екзенатид и таспоглутид. Албиглутидът, димерен аналог на GLP-1, може да има продължителност на действие до две седмици. Ликсисенатид, вариант на екзенатид, има по-кратко действие, но може да се прилага веднъж дневно чрез инжектиране в комбинация с инсулин гларжин. Изследва се перорално, назално и кожно приложение на аналози на GLP-1 вместо инжекции.

Оксинтомодулинът е глюкагоноподобен пептид, произведен от илеални L клетки заедно с GLP-1. Неговите аналози се изследват за лечение на затлъстяване. Комбинирайте ефекта на насищане и панкреаса, предизвикващ GLP-1, с липолитичните ефекти на глюкагона.

DPP-4 инхибитори. Други публикации отбелязват ползите от настоящите DPP-4 инхибитори (ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин) при понижаване на кръвната глюкоза без напълняване. Изследват се други инхибитори на DPP-4, като линоглиптин и алоглиптин.

Лекарства, които се възползват от уроците по бариатрична хирургия
Бариатричната хирургия показа, че гликемичният контрол се възстановява бързо при повечето пациенти с диабет, когато по-малко храна преминава през стомаха, дванадесетопръстника и проксималната йеюнум, независимо от загубата на тегло. Това откритие фокусира вниманието на изследователите върху стомашно-чревни фактори като възможен източник на нови лекарства за лечение на диабет. (чревни пептиди, като антагонисти на грелин и пептид YY).

Инхибиране на SGLT2: намалена реабсорбция на бъбречна глюкоза
Повишеното отделяне на глюкоза с урината може да намали хипергликемията, както и да увеличи загубата на калории. Въпреки че това не разрешава основната ендокринопатия, тя може да помогне за контролиране на симптомите и да намали заболеваемостта, свързана с хипергликемия. Обикновено по-голямата част от глюкозата в гломерулния филтрат се реабсорбира от натриево-глюкозния контра-транспортер 2 (SGLT2) в началната част на проксималния канал. Инхибирането на SGLT2 може да намали реабсорбцията на глюкоза.

Дапаглифлозин е първият изследван селективен инхибитор на SGLT2. В рандомизирани, двойно-слепи контролирани проучвания той намалява HbA1c с 0,5-1% (5-11 mmol/mol) и намалява теглото с 2-3 kg, или като монотерапия, или като добавка към други перорални антидиабетни средства или инсулин.

Глюкокортикоидни антагонисти
Повишената концентрация на глюкокортикоиди води до затлъстяване в багажника, инсулинова резистентност и хипергликемия. Поради тази причина са създадени стратегии за намаляване на действието на глюкокортикоидите. Един от тях е конюгирането на антагонисти на глюкокортикоидните рецептори с жлъчна сол, за да се рециклира антагонистът в ентерохепаталната циркулация. Друг подход е клетъчното превръщане на по-малко активен кортизон в по-активен кортизол от ензима 11β хидроксистероид дехидрогеназа 1. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на 302 пациенти със затлъстяване с диабет тип 2, неадекватно контролирани с метформин, добавяйки INCB -13739, селективен инхибитор на 11β хидроксистероидна дехидрогеназа 1, подобрена инсулинова чувствителност, намалено тегло с 1-2 кг, подобрен липиден профил и намален HbA1c с 0,6% (6 mmol/mol).

Подобрители на инсулиновата активност
Проведени са проучвания върху животни на лекарства, които активират AMP-активирана протеин киназа, енергийно-регулиращ ензим, който се активира от метформин, тиазолидиндиони и адипонектин. Стимулирането на този ензим намалява чернодробното производство на глюкоза и увеличава окисляването на мастните киселини в черния дроб и мускулите.

Антидиабетни адипокини
Адипоцитният хормон лептин може да потиска секрецията на глюкагон и да оказва пряко въздействие върху метаболизма на клетъчните хранителни вещества. Всеки от тези ефекти може да допринесе за намаляване на кръвната глюкоза, поради което наскоро лептинът се счита за допълващо лечение на диабет тип 1 и 2.

Друг адипоцитен хормон, адипонектин, активира протеин киназата, активирана от AMP, подобрява инсулиновата чувствителност, понижава кръвната глюкоза, подобрява контрола на теглото при затлъстели и диабетни животни. Има и други хормони, които предизвикват загуба на тегло и подобряват кръвната захар при гризачи.

Завършеност
Нарастващата епидемия от диабет, заедно със затлъстяването и липсата на лекарства, въпреки обширни изследвания, са тревожни.

♦ Превод и резюме на целите: Д-р Рикарко Ферейра