Клинична ревматология е официалният орган за научно разпространение на Испанското общество по ревматология (SER) и Мексиканския колеж по ревматология (CMR). Клиниката по ревматология публикува оригинални научни статии, статии, рецензии, клинични случаи и изображения. Публикуваните проучвания са предимно клинични и епидемиологични, но също така и основни изследвания.

цитрулинизиран

Индексирано в:

Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Индекс на цитиране на възникващи източници), IBECS, IME, CINAHL

Следвай ни в:

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Резюме
  • Ключови думи
  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Резюме
  • Ключови думи
  • Библиография

Ревматоидният артрит е автоимунно заболяване с многофакторна етиология, характеризиращо се с възпаление на ставите и наличие на множество автоантитела. Напоследък изследването на антицитрулирани протеинови антитела (APS) придоби голям интерес поради високата си специфичност и чувствителност за диагностика, в допълнение към факта, че е доказано, че е предиктор за тежестта при пациенти с ревматоиден артрит; което предполага важна роля в патогенезата на заболяването.

Ревматоидният артрит е автоимунно заболяване с многофакторна етиология, характеризиращо се с възпаление на ставите и наличие на автоантитела, насочени срещу множество автоантигени. Наскоро изследването на антицитрулираните протеинови антитела (АКТБ) придоби голям интерес поради високата си специфичност и чувствителност за диагностика, в допълнение към което се оказа предсказващо тежестта при пациенти с ревматоиден артрит, което предполага важно участие в патогенезата на заболяването.

Ревматоидният артрит (RA) е генерализирано автоимунно заболяване с многофакторна етиология и световно разпространение. Разпространението му е около 1,0% сред възрастното население и е по-често при жените, отколкото при мъжете (2 до 3 жени за всеки засегнат мъж). Най-високата честота при жените се наблюдава между 40 и 60 годишна възраст 1 .

Въпреки че може да засегне различни органи, RA се характеризира с възпаление на синовиалната мембрана на диартродиалните стави, сухожилните обвивки и плъзгащите се синовиални бурси. В възпалената синовиална тъкан има характеристики на локално разрушаване, които нахлуват и увреждат структурите на ставата, което води до загуба на функция, което причинява увреждане при пациенти с RA 2. При засегнатите индивиди има генетично предразположение и алелите HLA-DR1 и DR4 са най-свързани с патогенезата на заболяването 3 .

Диагнозата РА се основава главно на клинични прояви въз основа на критериите за класификация от 1978 г. на Американския колеж по ревматология (CAR). Трябва обаче да се отбележи, че сред критериите за класификация е наличието на ревматоиден фактор (RF) 4. Това, което се определя като FR, са автоантитела, които реагират срещу Fc областта на имуноглобулините на изотипа IgG. RF е неспецифичен биомаркер за RA, тъй като се увеличава като обща последица от активирането на имунния отговор в контекста на образуването на имунни комплекси. В допълнение, той може да се прояви при високи титри при хронични инфекции и други автоимунни заболявания като: генерализиран лупус еритематозус (SLE), смесена болест на съединителната тъкан (TCMS) и първичен синдром на Sjögren (PFS). Той може да бъде открит и при възрастна популация и при здрави индивиди 6-8 .

През последните години изучаването на реактивността на антицитрулираните протеинови антитела придоби голям интерес. Антителата, които са били най-асоциирани с RA, са: антиперинуклеарният фактор (AFP) и антиратин (AKA) антитела, насочени срещу цитрулиниран филаггрин.9; анти-Sa антитела, които разпознават цитрулиниран виментин 10 и антитела срещу цитрулинирани циклични пептиди (анти-PCC) 6. Последните имат чувствителност по-голяма от 80% и специфичност от 98% при пациенти с RA. В допълнение към високата си чувствителност и специфичност те се появяват в ранните стадии на заболяването.

Пептидил аргинин деиминаза и цитрулиниране при AR

Пост-транслационните модификации (PTM) са химични промени, които протеините претърпяват след синтеза. Един от MPTs е цитрулинирането (превръщане на остатъка от аргинин в цитрулин), което се катализира от ензима пептидил аргинин деиминаза (PAD), от които са идентифицирани 5 изоформи на PAD с диференциална експресия в тъкани и органи.

Изоформите на PAD са широко разпространени в тъканите на бозайници. PAD1 се експресира предимно в епидермиса и матката; PAD2 е най-повсеместният член на семейството и се изразява в скелетните мускули, далака, мозъка, слюнчените жлези, матката и др .; PAD3 се експресира във фоликули; PAD4 се експресира в неутрофили и еозинофили, докато PAD6 е открит в яйчниците, тестисите и левкоцитите в периферната кръв.

Изследването на протеиновата цитрулинация придоби голям интерес поради участието му в различни процеси, както физиологични, така и патологични. В рамките на физиологичните процеси са включени терминалната диференциация на епителните клетки, регулирането на генната експресия и апоптозата; докато при патологични процеси цитрулинираните протеини са свързани с развитието на болестта при RA, множествена склероза и болестта на Алцхаймер, наред с други.

Превръщането на аргинин в цитрулин е в състояние да активира имунния отговор. Такова преобразуване води до промяна в заряда на аминокиселината. На ниво протеин, реакцията предизвиква намаляване на молекулната маса с приблизително 1,0 Da за всеки модифициран аргинин. Положителният заряд се губи, така че изоелектричната точка (pI) също се модифицира и взаимодействията с други протеини също могат да бъдат засегнати 12,13 .

При автоимунитет експресията на PAD4 е свързана с развитието на клинични прояви на RA 14-17. Наскоро беше доказано, че наличието на антитела срещу цитрулинирани протеини, както и експресията на PAD4, предшестват появата на клинични прояви при RA. От друга страна, PAD2 и цитрулинирани протеини също са открити в синовиалната течност на пациенти с RA и спондилоартрит (AD) .18; което предполага, че цитрулинирането е процес, свързан с възпаление, но генерирането на патогенни антитела, които разпознават цитрулинираните протеини, е специфичен процес на RA 18 .

Цитрулирани протеини в AR

През 1964 г. Nijenhuis и Mandema за първи път описват антитела срещу AFP при пациенти с RA. През 1979 г. Йънг показва, че серумите от пациенти с RA реагират срещу епитела на хранопровода на плъхове и определят тези антитела като AKA 25 антитела. И двете автоантитела, открити чрез техники на непряка имунофлуоресценция, показват висока специфичност при RA (приблизително 94%). Поради ограничената чувствителност (40–55%), техническите затруднения за определянето му и липсата на стандартизация на използваните техники, изследването на автоантитела на AFP и AKA беше изключително за изследователски изследвания и специализирани лаборатории за имунология.

През 1995 г. Sebbag et al показват, че както AKA, така и AFP антителата разпознават молекули, свързани с филагрин и профилагрин 26. Впоследствие те наблюдават, че серумите на пациенти с RA показват по-висока реактивност срещу профилагрин in vitro 26. Въпреки това, в последващи проучвания, използващи рекомбинантен филаггрин или синтетични пептидни фрагменти от профилагрин, серумите от пациенти с RA не показват реактивност 27. Това предполага, че имуногенността на филагрин и профилагрин е свързана с MPT. В същата работа Girbal-Neuhaser демонстрира, че антигенът, разпознат от AKA и AFP антителата, е цитрулиран профилагрин 27. Детайлно проучване обаче разкрива, че няма in vivo експресия на профилагрин в синовиалните тъкани 28. Това изключва възможността антигенът, разпознат in vivo от AKA и AFP, да е профилагрин, тъй като възпалението възниква само в ставите, а не в епидермиса, където профилагринът се изразява по-обилно 28. Последвалата работа показа, че както α, така и β веригите на цитрулинирания фибрин са антигените, разпознати от APC антителата и че те присъстват при пациенти с RA 11 .

Поради важността на откриването на APC, има няколко проучвания, свързани с идентифицирането на тези или преобладаващите цитрулинирани антигени. Описани са различни цитрулинирани протеини с висока специфичност за RA, сред които са колаген тип I и II (CI и CII) 29,30, фибриноген 28 и виментин 10,31. Matsuo et al анализират протеомния профил на синовиалната тъкан на пациент с RA и откриват 51 цитрулинирани протеини, от които 30 (58,8%) са антигенни 32. Тринадесет от 30-те протеина са идентифицирани като получени от фибриноген, аспорин и α-субединицата на F-актин-свързващия протеин (CapZα-1). Освен това те откриха антитела срещу CapZα-1 в 16 от 30 серума от пациенти с RA (53,3%), при 2 от 28 пациенти с остеоартрит (7,1%) и при 2 от 31 от здрави индивиди (6,5% ) 32. Друг важен антиген, за който се съобщава като цел на APC, е цитрулинираната енолаза-α, която е идентифицирана чрез имунохистохимия в участъци на синовиалната тъкан на пациенти с RA. Kinloch et al през 2005 г. съобщават за наличие на антитела срещу енолаза-α в 46% от серумите на пациенти с RA 33 .

Публикуваните данни показват съществуването на множество протеини, които са насочени от APC, които представят различна чувствителност и специфичност за диагностициране на RA. В проучване, проведено в нашата лаборатория, идентифицирахме епитопи на енолаза-α, които споделят хомология с остатъци, фланкиращи цитрулин в последователностите на CII, фибрин и виментин; което би могло да обясни сходството в специфичността на антителата, които разпознават тези протеини и които присъстват при пациенти с RA 34 .

Патогенна роля на цитрулинирането при RA

Неотдавнашна работа върху модели на индуциран от CII артрит показва участието на цитрулиниране в автоимунния отговор. Lundberg et al демонстрират в модела Lew.1AV на плъхове, че цитрулинирането на колаген е мощен механизъм за повишаване на самореактивността и че APC антителата са кръстосано реактивни срещу цитрулинираните CII и естествените CII. Те също така показаха, че тежестта на артрита е свързана с експресията на PAD4 в мононуклеарния клетъчен инфилтрат и с количеството цитрулиниран CII 35. В друго проучване Hill et al показват, че мишките, трансгенни за основната молекула на хистосъвместимост DRB1 * 0401, имунизирани с човешки цитрулиниран фибриноген, развиват прогресивен артрит с присъствие на APC 36,37 .

От друга страна, един от факторите, който е свързан с повишения риск от развитие на RA, е тютюнопушенето. Klareskog и сътр. През 2006 г. наблюдават корелация между присъствието на алела HLA-DRB1 * 0401 с APC антитела при пушачи с RA. Относителният риск от развитие на RA и наличието на положителни APC антитела е 20 пъти по-висок за пушачи с алел HLA-DB1 * 0401, отколкото за непушачи без алела 38 .

Връзката между цитрулинирането на протеини в белите дробове на пушачите и инициирането на имунния отговор срещу тези протеини при RA е явление, което може да не е изключително за пушачите 39. Излагането на други замърсители може да причини увреждане на белодробната тъкан, освобождаване на PAD, което увеличава цитрулинирането на протеини, освободени от увреждане, а при генетично чувствителни индивиди увеличава риска от развитие на автоимунитет 40 .

Наличието на автоантитела, които разпознават цитрулинираните протеини, са специфични серологични маркери на RA.

Изоформите PAD2 и PAD4 са ензимите, които са свързани с генерирането на цитрулинирани автоантигени в RA.

Цитрулираните автоантигени, които показват най-висока специфичност за RA, са: фибриноген, виментин, CII и енолаза-α.

Наличието на цитрулинирани протеини, както и генетичното предразположение са два важни фактора, които са свързани с развитието на артрит.

Има и други фактори като консумацията на тютюн, които участват в развитието на RA.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.