Нефрологията е официалното издание на Испанското общество по нефрология. Списанието публикува статии за основни или клинични изследвания, свързани с нефрологията, високото кръвно налягане, диализата и бъбречната трансплантация. Списанието следва разпоредбите на системата за партньорска проверка, така че всички оригинални статии се оценяват както от комисията, така и от външни рецензенти. Списанието приема статии, написани на испански или английски език. Нефрологията следва стандартите за публикуване на Международния комитет на редакторите на медицински вестници (ICMJE) и Комитета по етична публикация (COPE).

Индексирано в:

MEDLINE, EMBASE, IME, IBEC, Scopus и SCIE/JCR

Следвай ни в:

Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

уникална

Непропорционалният жизнен риск на бъбречно болните не може да се отдаде само на традиционните рискови фактори, но вероятно и на съществуването на множество некласически рискови фактори, присъщи на самото заболяване, като анемия, албуминурия, възпаление, оксидативен стрес, недохранване, сред други. Днес промените в метаболизма на костните минерали се считат за важен компонент на тези нетрадиционни рискови фактори и се припокриват с други. По този начин, в наблюдателни проучвания, серумните нива на калций (Ca), фосфор (P), алкална фосфатаза (ALP), калцидиол, фибробластен растежен фактор 23 (FGF-23) и/или паратиреоиден хормон (PTH) са свързани не само с костни промени, но също и с калцификация на CV, артериална дисфункция и, което е по-важно, повишена заболеваемост и смъртност (според Block et al. с приписващ се риск от 17,5% при пациенти на диализа) 4, въпреки че няма окончателна перспектива доказателство за това. Хиперфосфатемия и особено увеличаване на FGF-23 са параметрите, които са били най-значимо свързани, тоест с по-високи относителни рискове (RR), смъртност 4, дори над PTH, плазмен Ca или FAL 4, 5 .

Излишъкът Р не само предизвиква най-тежката форма на вторичен хиперпаратиреоидизъм (HPS), тъй като е пряк стимул и блокира всички механизми за противорегулиране, но е свързан и с други извънкостни ефекти, които в крайна сметка могат да бъдат свързани с повишена смъртност ("Тихият" убиец ") 6. Тези ефекти включват директни и индиректни CV ефекти, тяхната връзка с прогресията на бъбречното заболяване и централната роля, която играе при калцирането на коронарните, клапните и миокардите.

Хиперфосфатемията винаги се е смятала за релевантна и освен бъбречната остеодистрофия или нейното въздействие върху CV системата, както P, FGF-23, така и Klotho изглежда играят роля във феномените, свързани със стареенето и могат да станат не само маркери, терапевтични цели за подобряване на преживяемостта, дори след ХБН.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ВТОРИЧНИЯ ХИПЕРПАРАТИРОИДИЗЪМ И РАННО ОТКРИВАНЕ НА ЗАДЪРЖАНЕ НА ФОСФОР

Р е основен минерал за земния живот: той участва в процеса на фосфорилиране на протеините и е част от ДНК, както и вторични пратеници като цикличен AMP или GMP. Предвид недостига на фосфати в природата, тялото е разработило системи за запазване на този минерал, подобно на това, което се случва с натрия за оцеляване извън водната среда. Изглежда по-трудно да се реши проблемът с излишния фосфат, характерен за ХБН, но може би поради високата му токсичност са разработени множество и сложни системи за елиминиране, някои излишни, като съществуването на различни фосфатонини.

От теорията, разработена от Брикър и Слатополски през шейсетте и седемдесетте години (хипотеза за непокътнат нефрон), научихме, че с настъпването на загубата на нефрон останалите нефрони са принудени да се адаптират чрез увеличаване на фракцията на екскреция 8 Тази идея отвори нови области на изследване. По отношение на P, произведенията на тези автори вече очертават връзката между гломерулната филтрация (GFR) и тубулната фосфатна реабсорбция (RTF), така че колкото по-ниска е GFR, толкова по-ниска е RTF и толкова по-висока е екскрецията на P (FEF) от нефрон. През 70-те години, в резултат на експериментални проучвания върху животни и хора, беше показано, че ограничаването на Р в диетата предотвратява развитието на HPS и централната роля на P в патогенезата на HPS при ХБН вече е описана. Задържането на P като следствие от намаляване на GFR би довело до намаляване на плазмения Ca, което би предизвикало вторично повишаване на секрецията на PTH за възстановяване на нивата на Ca и P. Това е добре известната хипотеза за компромис, за която първоначалната полза компенсиращо увеличаването на PTH, увековечено и удължено във времето с всяко намаляване на GFR, би причинило вредни ефекти върху костта.

Исакова и др. проведе проучване с кохорта от 3879 пациенти в различни стадии на ХБН и забеляза, че още в много ранен стадий на заболяването (GFR 57,8 ml/min/1,73 m 2, 95% доверителен интервал 55,4 -60,8), FGF-23 се увеличава, дори преди нивата на PTH, P или калцитриол намаляват. В слоя от пациенти с GFR между 50-59 ml/min/1,73 m 2, повече от половината са имали повишение на нивата на FGF-23, за разлика от 3% от хиперфосфатемия или 22% от HPS 13. Това дори предполага потенциалната употреба на FGF-23 като ранен маркер за промени в метаболизма на костите и минералите при хронично бъбречно заболяване (CKD-MBD), дори когато нивата на P все още са нормални, но задържането на P в тялото може вече да е започнало. при въвеждането им на пазара, параметри като FEF могат да се използват в клиничната практика за оценка на наличието на претоварване с P, както се препоръчва от насоките на SEN. 14, преди наличието на хиперфосфатемия .

Последните проучвания описват намаляването на Klotho в урината в много ранни фази на ХБН (стадии 1 и 2), още преди да настъпи увеличаването на FGF-23, предлагайки го като ранен биомаркер не само на ХБН-MBD, но и на бъбречно увреждане 15. Плазмените нива на Klotho, измерени чрез ELISA, показват малко объркващи резултати по отношение на намаляването на ХБН 16. Някои проучвания с животински модели са изследвали връзката на Klotho с остра бъбречна недостатъчност поради различни етиологии: исхемична, обструктивна, в контекста на сепсис, хиповолемия или нефротоксичност. Hu et al. опишете как намаляването на плазмените и уринарните нива на протеина Klotho може да бъде установено 3 часа след увреждане на бъбреците поради исхемия-реперфузия, дори преди увеличаването на N-GAL (липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа) (5 часа) 17. Засега ще трябва да изчакаме бъдещи изследвания, които да потвърдят биохимичните методи, използвани в момента, или да изследваме други с по-голяма чувствителност.

ФОСФОРНА ОС-FGF-23-KLOTHO И СМЪРТНОСТ

Големи ретроспективни проучвания описват хиперфосфатемията като независим предиктор на хоспитализацията за причините за СС, фрактури, внезапна смърт, СС и глобална смъртност при пациенти на диализа и преддиализа 4,18,19. Блок и др. анализира 40 538 пациенти на хемодиализа и наблюдава, че пациентите със серумни нива на Р между 5-6 mg/dl и 6-7 mg/dl имат RR съответно 1,07 и 1,25 пъти повече, отколкото умират от пациенти с нива между 4-5 mg/dl 4 . Родригес-Бено и др. Те също така описаха в Испания как нивата на P> 5 mg/dl са независимо свързани с увеличаване на смъртността при пациенти на диализа. В допълнение, в първото проучване те наблюдават как пациентите, които са били в долните граници на Р (4, вероятно свързани с недохранване и/или синдром на MIA (недохранване-възпаление-атероматоза). По този начин се предполага, че контролът на нивата на P само с протеиново ограничение може да компенсира ползата от контрола на P 21 .

В общата популация нивата на Р също са свързани с риск от CV. Дори нивата на фосфати в горната граница на нормалност (3,5-4,5 mg/dl) са свързани с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, не само при пациенти с ХБН 23, но и при пациенти без ХБН с инфаркт предишен миокарден (AMI) 18. При пациенти със съмнение за коронарна артериална болест и запазена бъбречна функция нивата на Р се свързват с калцификация и коронарна болест 24, а при високи нива, но в рамките на нормалното, Р също се свързва с прогресия на коронарната калцификация 25 .

ФОСФОР-FGF-23-KLOTHO ОС И СЪДОВА КАЛИФИКАЦИЯ

В допълнение към механизмите, отбелязани по-горе, калцификатът изглежда допринася значително за риска от CV. Той е широко разпространен при ХБН, като е два пъти по-голям от общата популация в ранните етапи и до 9 пъти по-често в напредналите стадии. Всичко това в момента прави уремичния животински модел парадигма за изследване на съдовата калцификация, която може да бъде разширена и към други специалности в областта на CV.

Класически се счита, че има два вида калцификации в зависимост от мястото на минерално отлагане, интимно и медиално калциране, и двете налични при ХБН. Калцификацията на интимата е свързана с процесите на атеросклероза (атеромна плака) и се намира главно в коронарните артерии, увеличавайки риска от исхемия, ерозия и разкъсване на плаката. Медиалното калциране, свързано с артериосклерозни процеси, се намира главно в артерии с по-голямо съответствие (еластични артерии) и е причина за скованост на артериите и повишаване на пулсовото налягане, често наблюдавано при пациенти с ХБН. Тези хемодинамични промени водят до LVH, нарушен коронарен пълнеж и дългосрочна сърдечна недостатъчност.

Както видяхме, P улеснява калцификацията на съдовете, благоприятствайки и образуването на ядра от кристали на биоапатит. Преминаването на Р в клетката се осъществява чрез Na-P котранспортери (NTP). NTP-III (Pit-1 и Pit-2) се изразява в гладкомускулни клетки (Pit-1> Pit-2). P преминава през мембраната през Pit-1 и след като влезе в нея предизвиква образуване на минерализиращи везикули и остеохондрогенна фенотипна трансформация. Не трябва да забравяме значението на Ca и че някои автори като Yang et al. показа, че Са също регулира експресията на Pit-1, като произвежда синергичен прокалциращ ефект заедно с хиперфосфатемия 38. По същия начин, in vivo експериментални проучвания показват как ацидозата може да намали калцификацията на меките тъкани 39 .

Също така при калцифилаксията (калцифицираща уремична артериолопатия), патология с високи нива на смъртност, хиперфосфатемия би била свързана с индуциране на калцификация на артериолите, умножавайки риска по 3,5 за всеки 1 mg/dl увеличение на серума P 40 .

ФОСФОР-FGF-23-KLOTHO ОС, ВЪЗПАЛЕНИЕ И ОКСИДАТИВЕН СТРЕС

През последните десетилетия атеросклеротичният процес премина от чисто метаболитен в много по-сложен, включително възпалителни явления. Възпалението е често срещано състояние при ХБН, особено в терминални стадии на заболяването (> 50% от пациентите), което може да допринесе отчасти за оправдаване на високия риск от CV, представен от тези пациенти. Различни фактори, като генетично натоварване, оксидативен стрес, намален клирънс на провъзпалителни цитокини (като гореспоменатите TNF-α, IL-6) или автономна дисфункция, могат да допринесат за възпалителното състояние при ХБН.

Р участва в регулацията на много възпалителни пътища чрез процеси на фосфорилиране, поради което някои автори предполагат, че хиперфосфатемията може директно да активира възпалителната каскада 41. В този смисъл Navarro et al. публикува елегантно проучване при пациенти с стадий 3-4 на ХБН без анамнеза за CV заболяване или лечение с калциеви добавки, Р хелатори или витамин D и отбелязва, че нивата на свръхчувствителен CRP (C-реактивен протеин) и IL-6 са по-високи при пациенти с P ≥ 5 mg/dl (стр. 42 .

Р е един от субстратите на окислителното фосфорилиране и играе важна роля в регулирането на потенциала на митохондриалната мембрана и производството на супероксидни радикали. P след влизане в клетката през Pit-1 ще стимулира производството на супероксидни радикали, които ще активират NFκB пътя, който, след като бъде транслоциран в ядрото (чрез p65), ще се свърже със специфични ДНК последователности за транскрибиране на програми остеогенни 43. Оксидативният стрес може да увеличи транскрипцията на RunX2 и MsX2, сред другите фактори на съдовата минерализация 43,44 .

Във връзка с възпалението някои ензимни действия на Klotho, алтернативни на неговата трансмембранна версия, също са описани като кофактор на сигнализирането на FGF-23. По този начин циркулиращата форма на Klotho (принадлежаща към семейството на β-гликозидазата) действа като хуморален фактор, инхибирайки вътреклетъчните сигнални каскади, като инсулин/подобен на инсулин растежен фактор 1, и други пътища, като след това образуването на радикали които насърчават клетъчното стареене 45. По този начин, Klotho, чрез увеличаване на устойчивостта на оксидативен стрес, може да увеличи дълголетието на някои видове.

PHOSPHORUS-FGF-23-KLOTHO ОС и БЪЛГАРСКА ПРОГРЕСИЯ

P може да насърчи прогресията на ХБН чрез механизми, които все още не са добре разбрани. Някои автори постулират хипотезата за утаяване-калцификация, базирана на отлагането на кристали калциев фосфат в тубуларните и интерстициалните клетки, причиняващи увреждане на клетките и пролиферация на фибробласти. Известно е също, че претоварването с P уврежда подоцита при опитни животни и може да обясни връзката, описана между P и тежестта на протеинурията. В този смисъл скорошни проучвания описват как диета, богата на Р, е свързана с увеличаване на бъбречната експресия на ангиотензин конвертиращия ензим при нефректомирани плъхове, увеличавайки увреждането на тъканите.

При хора 331 пациенти с протеинурия и ХБН са анализирани ретроспективно в проучването REIN, като се наблюдава, че антипротеинуричният ефект на рамиприл е значително отслабен, тъй като нивата на Р 46 се увеличават. В общата популация дори е описано, че нивата на Р в горния квартил на нормалността са независимо свързани с наличието на микроалбуминурия.

По същия начин Каравака и др. те също така наблюдават как съществува линейна корелация между вариацията на GFR и серумния Р при пациенти с напреднала ХБН. В същото това проучване се наблюдава, че пациентите, лекувани с диуретици, показват значително по-висока средна серумна концентрация на Р. Други автори описват, че за всяко повишение на P/mg, GFR значително намалява 0,154 ml/min/месец 48. В предишното проучване беше установено, че степента на влошаване на бъбречната функция е толкова по-интензивна, колкото по-висока е била изходната остатъчна бъбречна функция, което предполага, че Р може да играе независима роля в прогресията на ХБН 47.

FGF-23 също може да бъде нов маркер на бъбречната прогресия, както се посочва от някои проучвания, при които се вижда, че има обратна корелация между неговите нива и намаляването на GFR. Други автори предполагат, че комбинацията от повишен FGF-23 с намалени нива на калцидиол осигурява най-добрата стратификация на риска от прогресия на бъбречната функция. Въпреки това, при пациенти с напреднала ХБН (GFR 2), връзката между FGF-23 и крайната ХБН се губи при адаптиране към GFR, тъй като последната е основният определящ фактор в прогресията на ХБН. Ще бъдат необходими бъдещи проучвания, за да се изясни дали FGF-23 действа като биомаркер на ХБН или има пряк механизъм за прогресиране на заболяването. Както беше споменато по-горе, също така е описано, че Klotho може да има ренопротективна роля, както се предполага от някои експериментални проучвания, намалявайки апоптозата при остра бъбречна недостатъчност с исхемичен произход.


FEDER RETIC REDINREN Фондове от FIS RD12/0021.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат потенциален конфликт на интереси, свързан със съдържанието на тази статия.