Педиатрична болница "Centro Habana"

синдром

Синдром на фенилкетонурия при майката

Обобщение

DeCS: МАТЕРИНАЛНА ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ/диетична терапия; МАТЕРИНАЛНА ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ/превенция и контрол; ХРАНЕНЕ НА МАЙКАТА; БОЛЕСТИ НА ПЛОДА/профилактика и контрол; УСЛОВИЯ ЗА БРЕМЕННОСТ/превенция и контрол; РИСКОВИ ФАКТОРИ.

Синдромът на майката на фенилкетонурия (PKUm) е ембриопатия, която се проявява при деца на фенилаланинемични майки, които не са получили адекватно предубеждение или по време на диетично лечение по време на бременност. 1

Хиперфенилаланинемия (HFA) е терминът, използван за онези клинични фенотипи, които се проявяват с постоянно високи концентрации на аминокиселината фенилаланин в кръвта, причинени от нарушения на чернодробното хидроксилиране на тази аминокиселина (дефицит на ензимната активност на фенилаланин хидроксилазата в 80% случаи или дефекти на биосинтеза и рециклирането на тетрахидробиоптериновия куфактор в останалите 2%) .

Класификацията на HFA се основава на концентрациите на аминокиселини към момента на поставяне на диагнозата. Фенилкетонурията (PKU) е тежката или класическа форма. Характеризира се с много малка или никаква остатъчна ензимна активност и следователно концентрации на аминокиселини в кръвта по-големи от 1200 umol/L (20 mg/dL), което причинява промени в развитието и мозъчните функции при нелекувани индивиди. 2 Има автозомно-рецесивно наследяване и се причинява от гена на фенилаланин хидроксилаза, разположен в хромозома 12 (12 q 22-24). Честотата му в Куба е 1 на всеки 50/60 000 новородени, а най-честите мутации са E280K и R261 Q. 3

Поради лошата си клинична експресия през първите месеци от живота, благодарение на надеждни биохимични методи и лечение, способни да променят хода на заболяването, PKU е включен в неонаталните скринингови програми на повечето страни, което го прави в един от най-често срещаните причини за предотвратимо умствено изоставане.

В Куба има 50 пациенти с ПКУ, 28 мъже и 22 жени, 16 от тях са достигнали репродуктивна възраст. 4

HFA при майката е пряко свързана с честотата на аномалии при бъдещото дете, поради неспособността на плода да адекватно метаболизира количествата фенилаланин, които получава от майката през плацентата. Концентрациите на фенилаланин при майките над 360 umol/L се считат за тератогенни за плода. 5

Класическите признаци на фенилкетонуричната ембриопатия са по честота: умствена изостаналост (MR), микроцефалия, забавен вътрематочен растеж (CIUR) и различни вродени дефекти, предимно сърдечно-съдови и в по-малка степен храносмилателни, подобни на катаракта очни, синдактилно и лицева дисморфия ( филтрум дълга, тънка горна устна, широк носен мост, цепнатина на небцето, максиларна хипоплазия, микрогнатия, ниско поставени уши и слабо развита пина).

Рискът от вродени сърдечни заболявания (септални дефекти, артериален дуктус, коарктация на аортата и тетралогия на Fallot) е по-висок, ако концентрациите на фенилаланин в серума при майката по време на зачеването или през първия триместър са по-големи от 20 mg/100 ml, обаче само при цифри от 15 mg/dL съществува висок риск от ЯМР, ICUR и микроцефалия. Когато концентрациите под 360 mol/L се поддържат през цялата бременност, изглежда, че рискът от тератогенни ефекти е минимален. 6

Механизми на вътрематочно увреждане

Плацентата, която обикновено действа като улеснител за преминаването на хранителни вещества от майката към плода и за екскрецията на фетални метаболити, действа като градиентна помпа за повечето аминокиселини, в случай на фенилаланин със среден трансплацентарен градиент, венозен кръв майчина плод от 1/5, в някои случаи достига удвояване в последния концентрациите на майчината кръв. 2,6,7 Това обяснява, че уж нормалните концентрации за бременната жена са токсични за плода.

Фенилаланинът се конкурира с тирозин и други аминокиселини, когато преминават през плацентарната бариера (на ниво трофобласт) и централната нервна система (през кръвно-мозъчната бариера). Тези явления могат да допринесат за повишени оксични концентрации на фенилаланин в мозъка на плода и за дефицит на тирозин и други аминокиселини, необходими за развитието, което предразполага появата на малформации в плода.

Механизмите на неврологично увреждане не са добре разбрани и вероятно се дължат на: 8-11

  • Ефект от високите концентрации на фенилаланин.
  • Невротоксичен ефект на метаболитите на фенилаланин.
  • Ефект на фенилаланин върху разпределението и транспорта на мозъчните метаболити.
  • Ефект на фенилаланин върху неврохимичните процеси.
  • Дефицит на мозъчен тирозин.
  • Оксидативен стрес.

Как да идентифицираме жените в риск

В Куба има национална програма за неонатална диагностика на HFA от 1986 г., основана на дозата на фенилаланин в кръвта от петата, получена между 5 и 10 дни от живота и събрана върху филтърна хартия. Следователно ембриопатията, дължаща се на PKUm, е рядко образувание с тенденция към изчезване, но докато има жени, които не са включени в изследователската програма, трябва да се вземат предвид 3 потенциални рискови групи:

Група I: жени в репродуктивна възраст, които не са били подложени на скрининг, т.е. родени между 1960 и 1985 г. Въпреки че повечето от тях имат дълбока ЯМР и не искат потомство, някои поради неадекватно идентифициране и контрол на репродуктивния риск от зачеване са изненадващи с засегнати бременности и раждания, понякога се повтарят.
В други случаи (приблизително една трета от тези, които не са включени в изследването) те са жени в репродуктивна възраст, които имат умерени форми на заболяването с граничен коефициент на интелигентност и не са диагностицирани в етапа на предубеждението с реален риск от причиняване на ембриопатия в техните потомство.

Група II: шестнадесет пациенти, диагностицирани от неонаталната скринингова програма, родени след 1986 г., които сега са преминали от юношеството към зряла възраст и изразяват желание да имат потомство без гаранции за адекватно спазване на диетичния режим. В тази група има отдалечена възможност за жени с умерени форми на заболяването, които са избягали от програмата, въпреки че показват покритие над 96%. 4

Група III: момичета, които също са били разследвани и е открита доброкачествена HFA, които, въпреки че са провеждали тестове за интелигентност нормално, показват нарушения на поведението и вниманието (SDA-H). В тях има консенсус да не се лекува с диета. Въпреки това, при достигане на репродуктивна възраст без стриктен контрол на серумните концентрации на фенилаланин, съществува и риск от развитие на ембриопатия поради високия прием на млечни продукти и протеини по време на бременност. Това е групата, която притеснява най-много, тъй като повечето от тях са извън контрол, тоест броят им не е точно известен, нито получават биохимично или клинично проследяване от програмата .

Поведение за следване

Доказано е, че плазмените концентрации на фенилаланин между 2-5 mg/dL (120-240 mol/L) от етапа на зачеването (поне 10 седмици преди) и през цялата бременност не засягат децата на фенилкетонурични майки. 6,12 Следователно трябва да се установи строг метаболитен контрол от момента, в който бъдещата майка планира бременността си. Определянето на серумен фенилаланин, предшествано от 72-часово регистрационно диетично проучване, трябва да се извършва веднъж седмично, докато се постигне баланс между приема и плазмените концентрации. Основно правило би било да се изчисли приемът на фенилаланин първоначално при 6 mg/kg/ден и след това да се увеличи според толерантността. 13 Въпреки че е доказана важна индивидуална вариабилност на толерантността към тази аминокиселина, във всички случаи е препоръчително да се поддържат серумни нива под 7 mg/dL. 6.14

Само 10% от приема на протеини трябва да се осигури с плодове и бобови растения, останалото трябва да се направи с хидролизат без фенилаланин, допълнен с тирозин (формулата PKU 3 се внася в Куба). Доставката на витамини е важна за запълване на недостатъците, причинени от използването на гореспоменатите формули. Също така е необходимо да се контролира приема на енергия, незаменими мастни киселини, минерали и микроелементи. 15,16 В края на бременността активността на системата за чернодробно хидроксилиране на плода е по-голяма, поради което някои автори препоръчват да не бъдете толкова твърди с приноса на фенилаланин. 6.17

Хетерозиготни бременни жени за ПКК също трябва да се подлагат на периодични клинично-биохимични контроли. Въпреки че обикновено се избягва поглъщането на препарати, богати на протеини и аспартам, симптомите остават свободни, изглежда разумно поне 6 месеца преди зачеването и по време на бременност да спазват диета и концентрации на аминокиселини, подобни на класическите PKU. 6

Децата на майки с ПКУ, както и новородените, подложени на разследването и чиито нива на фенилаланин надвишават 10 mg/dL, трябва да бъдат насочени преди навършване на един месец в Териториалните референтни центрове: Педиатрична болница "Centro Habana" (за централната западна територия) или до детската учебна болница "Octavio de la Concepción y de la Pedraja" в Олгин (източна територия), за да получи специализирана помощ .

Възможна ли е профилактика?

Ролята на първичното здравеопазване е от основно значение за превенцията на HFA ембрията.

Фенилкетонуриците, достигащи репродуктивна възраст, трябва да бъдат известни на семейния лекар и специалиста по генетично консултиране в общността и да бъдат идентифицирани като „риск от зачеване“. Те трябва да получат обширна информация, която им позволява да разпознаят шансовете си за развитие на ембриопатия, да планират правилно бременността си и да приемат необходимостта да спазват ограничителна диета.

По отношение на доброкачествените хиперфенилаланинемии, повечето от които неизвестни, последваща превантивна стратегия ще бъде активното търсене от семейния лекар и специалиста по генетично консултиране преди:

  • Жени, родени преди 1986 г., при които се открива някакъв вид ЯМР.
  • Майки, които са имали деца със сърдечни заболявания или други малформации.
  • Майки на деца с MR, които не могат да бъдат класифицирани.
  • Жени, които са имали предишни деца с ЯМР и микроцефалия.

Във всички случаи тези жени трябва да бъдат изследвани чрез простото определяне на фенилаланин върху филтърна хартия по ултрамикроаналитичен метод (SUMA), което ще улесни тяхната идентификация и ще избегне последващото раждане на други засегнати деца .

Бъдеща стратегия за предотвратяване на PKUm би била да се познават онези новородени, чиито концентрации на фенилаланин са между 3 и 5 mg/dL (доброкачествена хиперфенилаланинемия). Тази информация може да бъде предоставена от лабораториите на SUMA на семейния лекар или специалист по генетично консултиране, така че след изписването те да осигуряват биохимичен и невроразвит мониторинг, с акцент върху жените, достигнали репродуктивна възраст.

Обобщение

Тематични заглавия: ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ, МАТЕРИНАЛ/диетична терапия; ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ, МАТЕРИНАЛ/превенция и контрол; МАЙКА ХРАНЕНЕ; БОЛЕСТИ НА ПЛОДА/профилактика и контрол; УСЛОВИЯ ЗА БРЕМЕННОСТ/превенция и контрол; РИСКОВИ ФАКТОРИ.

Библиографски справки

  1. Scriver CR, Kaufman S, Einsensmith RC, Woo SLC. Хиперфенилаланинемиите. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. Метаболитните и молекулярни основи на наследственото заболяване.7 изд. Ню Йорк: Mc Graw Hill; 1995. p.1015-75.
  2. Campistol J, Lambruschini N, Vilaseca MA, Canbra FJ, Fuste E, Gomex L. Хиперфенилаланинемия. В: Sanjurjo P, Baldellou A, eds. Диагностика и лечение на наследствени метаболитни заболявания. Мадрид: Ed Ergon SA; 2001. стр. 195-206.
  3. Gutiérrez García E, Barrios Garcia B, Gutiérrez Gutiérrez R, Damiani Rossel A. Молекулярна характеристика на кубинските фенилкетонурици. Rev Cubana Pediatr 2002; 75 (2): 101-5.
  4. MINSAP (Куба). Внимание към фенилкетонурията в Куба. Кубинска комисия по вродени грешки на метаболизма. Хавана: MINSAP; 2002.
  5. Campistol J, Arellano M, Poo P, Escofet C, Perez P, Vilaseca MA. Ембриопатия на фенилкетонурия при майката. Недиагностицирана причина за умствена изостаналост. Преглед на 8 наблюдения. Esp Ped 1999; 51: 139-42.
  6. Saudubray JM, Touati G, De Lonlay P, Barnerias C, Beyler C. Maladies hereditaires du metabolisme et grossesse. В: Azoulay Med. XVIII Journees de Tech Avenc in Gynecol Obstet Perinatol et Pediat. Париж: Ед ЕСКА; 2002. стр.677-96.
  7. Абади В. Le noveau ne de mere phenylcetonurique. В: Progres en Neonatologie J Nat Neonatol 1995; 15 (25): 117-26.
  8. Kaufman S. Оценка на възможната невротоксичност на метаболитите на фенилаланин. J Pediatr 1989; 114: 895-900.
  9. Hanley WB, Lee AW, Hanley AJ, Lehotay DC, Austin VJ. Хипотирозинемия в PKU. Molec Genet Metabol 1999; 69: 286-94.
  10. Sierra C, Vilaseca MA, Moyano D, Brandi N, Campistol J. Антиоксидантен статус при хиперфенилаланинемия. Clin Chim Acta 1998; 276: 1-9
  11. Artuch R, Vilaseca MA, Moreno J, Lambruschini N, Cambra FJ, Campistol J. Намаляване на концентрацията на серумен убихинон-10 в PKU. Am J Clin Nutr 1999; 70: 892-985.
  12. Доклад на работната група на Съвета за медицински изследвания по фенилкетонурия. Arc Dis Chil 1993; 68: 426-7.
  13. Burgard P, Bremer HJ, Buhrdel P, Clemens PC, Monch E. Обосновка на немските препоръки за контрол на нивото на фенилаланин при фенилкетонурия 1997. Eur J Pediatr 1999; 158: 46-54.
  14. Wappner R, Cho S, Kronmal RA, Schuett V, Seashore MR. Управление на фенилкетонурия за оптимален резултат: преглед на насоките за управление на фенилкетонурия и доклад на проучвания на родители, пациенти и директори на клиники. Педиатрия 1999; 104: 68.
  15. Campistol J, Cambra F, Lambruschini N, Vilaseca MA, Fuste ME. Ръководство за PKU. Барселона: Болница „Сант Джоан де Деу“; 1997.
  16. Sculz B, Bremer HJ. Прием на хранителни вещества и консумация на храна при юноши и млади хора с фенилкетонурия. Acta Pediatr 1995; 84: 743-8.
  17. Campistol J, Vilaseca MA, Cambra F, Lambruschini N. Диагностика, лечение и мониторинг на хиперфенилаланинемии. Act Nutr 1998; 24: 22-9.

Получава: 27 май 2003 г. Одобрен: 23 септември 2003 г.
Д-р. Роберто Алварес Фумеро. Calle 23 esq N, 4to. Етаж. Ведадо. Хавана Куба.

Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons