Нефрологията е официалното издание на Испанското общество по нефрология. Списанието публикува статии за основни или клинични изследвания, свързани с нефрологията, високото кръвно налягане, диализата и бъбречната трансплантация. Списанието следва разпоредбите на системата за партньорска проверка, така че всички оригинални статии се оценяват както от комисията, така и от външни рецензенти. Списанието приема статии, написани на испански или английски език. Нефрологията следва стандартите за публикуване на Международния комитет на редакторите на медицински вестници (ICMJE) и Комитета по етична публикация (COPE).

Индексирано в:

MEDLINE, EMBASE, IME, IBEC, Scopus и SCIE/JCR

Следвай ни в:

Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

терапия

Автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD) е често срещана причина за ESRD при възрастни. Понастоящем няма специфично лечение, но през последните години е постигнат голям напредък в разбирането на процеса на цитогенеза и в разбирането на патогенезата на заболяването. Има ясни доказателства, които подкрепят преобладаващата роля за пролиферацията на епителните клетки, секрецията на трансепителна течност и ремоделирането на извънклетъчния матрикс. Въз основа на тези доказателства и използване на прогресията на бъбречния обем като параметър за ефикасност, различни терапевтични подходи се тестват за ADPKD (Таблица I).

ФЕНОТИПИЧНИ ИЗМЕНЕНИЯ НА ПОЛИХИСТИЧНАТА ЕПИТЕЛНА КЛЕТКА, КОИТО СЪСТАВЯТ НОВИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ

Промените, описани в поликистозната епителна клетка, са многобройни, въпреки това все още има много какво да се знае. Ще се съсредоточим само върху промените, които водят до терапевтични възможности.

Полицистини 1 и 2 (PQ1, PQ2) са открити, наред с други места, в първичните реснички. Предполага се, че тези реснички действат като сензори за потока в бъбречната тубула и в отговор на потока предизвикват приток на калций в клетката, медииран от PQ2, който действа като катионен канал. Ненормален PQ2 (или анормален PQ1, дължащ се на взаимодействието между двете) би довел до намаляване на вътреклетъчния калций. От друга страна, това е доказателство, че нивата на сАМР са повишени при това заболяване. Ниският вътреклетъчен калций може да причини пролиферативен отговор на повишени нива на сАМР, който се държи като антипролиферативен в нормална епителна клетка. Доказано е също, че повишеният сАМР играе важна роля в секрецията на течности. PQ1 се свързва с G протеини, които обикновено действат върху рецептори, свързани с протеини, чиято функция е да инхибират сАМР. Следователно, дефицитът на PQ1 или необичаен PQ1 обуславя увеличаване на сАМР. Чрез различни механизми този сАМР улеснява миграцията на аквапорин 2 към апикалната мембрана, увеличавайки осмотичната пропускливост на мембрана 1 (фиг. 1).

При ADPKD има ранен концентрационен дефект, преди бъбречно разграждане от кисти, което се смята, че се дължи на неадекватна транслокация в апикалната мембрана на аквапорин 2, вероятно вторичен вследствие на дефект при деполимеризация на F-актин. Wang X et al., Показаха вредната роля на вазопресина в поликистозните бъбреци. Използването на нокаутиращи плъхове за гена на вазопресин и кръстосването им с поликистозни плъхове показват, че поликистозните плъхове без вазопресин практически не развиват болестта, докато ако им се прилага екзогенен вазопресин, те развиват поликистозна болест 2. Това наблюдение подкрепя ключовата роля на вазопресина в цитогенезата.

От друга страна е показано взаимодействие между PQ1 и туберин.Туберинът е протеинът, кодиран от гена TSC2, причиняващ една от 2-те форми на туберкулозна склероза. Изглежда, че PQ1 регулира mTOR (бозайникова цел на рапамицин) чрез MAP и Ser кинази 3. mTOR стимулира клетъчния растеж и пролиферация, а от друга страна, инхибирането на mTOR благоприятства апоптозата. Комплексът туберин-хамартин (протеин, кодиран от гена TSC1) поддържа mTOR инхибиран. Има доказателства, че PQ1 взаимодейства с туберин, но също така и с mTOR директно. По този начин дисфункцията на PQ1 би довела до активиране на mTOR. Бъбречните епителни клетки показват висока mTOR активност в постнаталното развитие, докато той е практически неактивен в зряла възраст, като се активира само в случаите на бъбречно "възстановяване" (например компенсаторна бъбречна хипертрофия, бъбречна обструкция). Демонстрацията на mTOR активиране в поликистозни бъбреци предполага, че това е непрекъснат «безполезен» механизъм за възстановяване, благоприятстващ отлагането на извънклетъчния матрикс, пролиферацията и фиброзата 4 .

ОБЕМ НА БЪБРЕЦИТЕ КАТО МЕРКА ЗА ЕФЕКТИВНОСТТА НА ЛЕЧЕНИЕ ЗА PKRAD

Бавното влошаване на бъбречната функция при ADPKD, както и вероятната неефективност на лечението в напреднали фази на бъбречна недостатъчност, наложиха да се потвърди обективна мярка за прогресиране на заболяването. За тази цел NIH спонсорира голямо многоцентрово проучване в Северна Америка: CRISP (Консорциум за радиологични образни изследвания на PKD). Най-подходящият резултат е доказателството, че ЯМР е най-добрата техника за оценка на промените в кистозния и бъбречния обем при това заболяване, в случай на кратки периоди на проследяване. Видно е, че скоростта на "растеж" на бъбреците остава постоянна за даден пациент, че при дадена възраст пациентът с по-големи бъбреци прогресира по-бързо и че обемът на бъбреците над 750 куб. См е лош прогностичен фактор за прогресиране на заболяването 5, 6 .

Антагонисти на вазопресиновите рецептори

V2 рецепторите са разположени върху базолатералната мембрана на основните клетки в крайната част на дисталния канал и по дължината на събирателния канал. Тези рецептори са прикрепени към G протеин, който стимулира производството на сАМР.

Ефектът на вазопресин, чрез V2 рецепторите, върху нивата на сАМР на епителните клетки от събиране на тубули, заедно с цитогенния ефект на сАМР, доведе до идеята за лечение на поликистозни животински модели с антагонисти на V2 рецепторите на вазопресин . Първоначално антагонистът V2: OPC-31260 се използва в животински модели на доминиращо, рецесивно поликистозно заболяване и нефроноптиза с обнадеждаващи резултати. Впоследствие се използва антагонистът OPC-41061 (Tolvaptan), тъй като той е с най-висок афинитет към човешки V2 рецептори, при PCK плъхове. Доказано е, че е много ефективен при намаляване на нивата на сАМР, бъбречно тегло, кистозен обем, фиброза и апоптотични и митотични индекси. Тъй като в черния дроб няма V2 рецептори, не се наблюдава подобрение на чернодробното кистозно заболяване 8 .

В проучване фаза IIb при поликистозни пациенти с нормална бъбречна функция е демонстрирана отлична поносимост и ефикасност с дози между 60 и 480 mg на ден 9. Обемът на диурезата, честотата на никтурия, осмоларността в урината от 24 часа и натриемията са свързани с приложената доза Tolvaptan.

Понастоящем е в ход клиничното изпитване TEMPO III/IV (Tolvaptan Efficay and safety in Management of Polycystic бъбречно заболяване и неговите резултати). Целта е да се види ефектът върху бъбречния обем, измерен чрез ЯМР, след 3 години лечение, с повишаване на дозата от 60 на 120 mg Tolvaptan. Проучването е многоцентрово (125 болници в Европа, Северна и Южна Америка, Австралия и Япония) и планира да назначи 1500 възрастни пациенти (между 18 и 50 години) със скорост на гломерулна филтрация над 60 ml/min и доказателства за бързо прогресиране на заболяването (обем на бъбреците> 750 cc). Първото включване беше през март 2007 г. и се очаква да приключи през 2011 г. Испания беше изключена от това клинично изпитване поради несъгласие на лабораторията на промотора (OTSUKA) с правния аспект на клиничните изпитвания у нас.

Аналози на соматостатин

Соматостатинът е 14 аминокиселинен цикличен пептид, секретиран от D клетки на панкреатичните островчета, стомашно-чревния тракт, нервната система и щитовидната жлеза. Доказателствата, че соматостатинът намалява сАМР, заедно с наблюдението на намален размер на бъбреците при поликистозен пациент с аденом на хипофизната жлеза, приемащ соматостатин, предполагат възможната му полезност при ADPKD 10 За разлика от вазопресиновите антагонисти, аналозите на соматостатина действат върху поликистоза на черния дроб.

В проучване на Ruggeneti et al., 12 пациенти демонстрират ясна ефикасност на лечението с октреотид при намаляване на обема на бъбреците 10 .

В момента се провеждат 2 клинични проучвания с октреотид: фаза III в института Марио Негри за оценка на ефикасността при забавяне на влошаването на бъбреците и фаза II/III в клиниката на Майо за оценка на ефикасността при масивна поликистоза на черния дроб.

MTOR инхибитори

Поради доказателствата за активиране на mTOR в поликистозни клетки, инхибиторите на тази молекула са се превърнали в привлекателна терапевтична възможност за ADPKD.

Sirolimus е макроцикличен лактон, изолиран от Streptomyces hygroscopicus, разработен като имуносупресивно средство за профилактика на отхвърляне на органи при възрастни пациенти с нисък до умерен имунологичен риск, които получават бъбречна трансплантация.

Еверолимус е макролиден антибиотик, който се свързва с вътреклетъчния протеин FKBP, инхибирайки mTOR. Той е активно перорално производно на Sirolimus, с по-кратък полуживот и по-голяма бионаличност.

Както Sirolimus, така и Everolimus инхибират клетъчния растеж и пролиферация, като същевременно засилват апоптозата чрез инхибиране на mTOR-медиираната сигнална каскада. Тези лекарства, първоначално използвани за предотвратяване на отхвърляне, се въвеждат при лечението на някои гломерулонефрити, тумори, рефрактерен увеит и като покритие на стентове за предотвратяване на коронарна рестеноза. Наскоро е публикувана ефективността на mTOR инхибиторите за намаляване на бъбречния обем при миши модели на поликистозна болест. Намаление на бъбречния обем на собствените бъбреци е демонстрирано и при пациенти с поликистозна трансплантация, лекувани със Sirolimus 3. При проучвания с животински модели се наблюдава загуба на тегло при високи дози Sirolimus. Както при аналозите на соматостатин, mTOR инхибиторите действат и върху черния дроб. Наскоро Qian Q et al., Демонстрираха ефикасността на Sirolimus при намаляване на обема на черния дроб при трансплантирани поликистозни пациенти, лекувани със Sirolimus, докато те не откриха значителни разлики по отношение на бъбречния обем 13 .

В момента се провеждат 3 клинични проучвания със Sirolimus за забавяне на прогресията на бъбречните заболявания: фаза I и II, в клиниката в Кливланд (30 пациенти), фаза III в университета в Цюрих (100 пациенти), фаза II в института Марио Негри (16 пациенти) и един с Everolimus, спонсориран от Novartis, Германия (430 пациенти).

Предвид доказателствата, че първичната дисфункция на ресничките изглежда участва в регулацията на клетъчния цикъл, аномалиите в протеините, разположени в ресничките или в центриолата, могат да повлияят на клетъчния цикъл и пролиферацията, което води до поликистозна болест 20-22. Терапевтичната интервенция на това ниво на клетъчния цикъл може да бъде ефективна при поликистозна болест. Bukanov NO et al., Демонстрира, че росковитинът (CYC202), циклин-зависим инхибитор на киназата, забавя прогресията на поликистозната болест при мишки JCK и CPK 23. Импулсното лечение на това лекарство постига дълготраен ефект чрез спиране на клетъчния цикъл, инхибиране на транскрипцията и забавяне на апоптозата. По същия начин тази ефективност е демонстрирана при кисти, произхождащи от който и да е сегмент на нефрона, за разлика от V2 антагонистите, които действат върху събирателния канал.

Любопитното е, че е показано, че росковитинът намалява сАМР и аквапорин 2, като по този начин засилва тяхното действие при поликистозна бъбречна болест.

Понастоящем това лекарство се използва в клинични изпитвания като противораково лекарство в дози, по-високи от тези, изчислени за поликистозна болест.

Малки молекули

Това са нови, много обещаващи лекарства с възможност за лечение на някои заболявания до момента без лечение.

O. Ibraghimov-Beskrovnaya et al., Демонстрират ролята на PQ1 в междуклетъчното свързване и с помощта на бъбречни тубулни клетъчни култури идентифицират малки молекули, които селективно инхибират хистогенезата, без да инхибират тубулогенезата. Необходимо е да се проучи реалната полезност, която тези малки молекули ще имат, кандидати за подобряване на прогнозата на ADPKD 20 .

Leuenroth SJ et al. Наскоро демонстрираха полезността на триптолида при лечението на ADPKD 24. Това е традиционна китайска билка, използвана от векове в неопластични и автоимунни процеси: доказано е, че триптолидът индуцира апоптоза и спира клетъчния растеж в зависимост от концентрацията, която достига в желаната клетъчна линия. Той също така действа чрез инхибиране на много протеини, участващи в възпалителни процеси и растеж на клетките. Авторите демонстрират ефикасността на триптолида за увеличаване на освобождаването на калций чрез PQ2, спиране на клетъчния растеж и намаляване на прогресията на поликистозната болест при животински модел.

От тази работа трябва да се подчертаят два обещаващи факта: потенциалната употреба на триптолид като добре поносимо лечение при ADPKD и, от друга страна, доказателствата, че освобождаването на калций, медиирано от PQ2, може да бъде терапевтична цел, особено за малки молекули .

VEGF инхибитори

Първоначално съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF) е описан като специфичен ендотелен растежен фактор, който насърчава васкулогенезата, ангиогенезата и увеличава съдовата пропускливост. Наскоро беше описано съществуването на рецептори за този фактор в тубуларните епителни клетки. Tao Y et al., Показали са, че инхибирането на VEGF с рибозими в миши модел на ADPKD (Han: SPRD) забавя поликистозната болест 25 .

EGFR инхибитори

Доказано е, че при ADPKD има активиране на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), който благоприятства клетъчната пролиферация и цистогенезата. Същата група изследователи са показали противоречиви резултати, в зависимост от вида на използвания миши модел, с EGFR инхибитори. При плъховете Han/SPRD те са били ефективни 26, докато ефектът им е доста вреден при CPK плъхове 27. Изглежда, че сАМР се увеличава при събирането на клетки на канал при тези плъхове. Следователно този терапевтичен подход е все още в ранната фаза на изследване.

По-доброто познаване на ADPKD прави възможно предлагането на нови лекарства, които могат да подобрят естествения ход на заболяването. Във всеки случай, в допълнение към тяхната ефективност, която трябва да бъде тествана, остава да се отговори на много въпроси: Ще бъдат ли полезни всички лекарства както при пациенти с PKD1, така и при PKD2? Трябва ли да се лекуват само тези лица, които имат признаци на бъбречен растеж? Бързо? доживотно лечение или може би кратко лечение може да предпази от растеж и кистозна пролиферация за дълго време? На каква възраст или в каква фаза на заболяването трябва да започне лечението? подходящата комбинация от лекарства за лечение на системните прояви на заболяването? възможно ли е V2 антагонистите да загубят ефикасността си с течение на времето поради понижаване на регулацията на V2 рецепторите? Приемлива ли е токсичността на някои лекарства при млади индивиди?

На всички тези въпроси трябва да се отговори, преди да започнем да лекуваме пациенти с ADPKD. Следователно, перспективата за лечение на такова опустошително бъбречно заболяване като ADPKD е обнадеждаваща, но трябва да бъдем предпазливи и да не започваме лечение с лекарства, чиято ефективност, показания и безопасност не са доказани за това специфично заболяване.

И накрая, нашата специалност трябва да се поздрави, че е изправена пред фантастичен пример за превръщане на основните изследвания в клинични изпитвания и във високо вероятна ефективна терапия за ADPKD.

Росър Тора е член на Независимия комитет за мониторинг на данните от проучването TEMPO 3⁄4 и на REDINREN (ISCIII).