Разкриване на статии

Лекарства

Биохимия и микробиология

Библиографски препоръки

Контакт

инфо-аптека

Тирозин кинази

Някои фактори на растежа като инсулин, на епидермален растежен фактор (ЕФПГ, на съкращението му на английски) и получен от тромбоцитите растежен фактор те се свързват с големи протеини (рецептори), вградени в клетъчните мембрани. Тези рецептори излизат от клетъчната мембрана от двете страни: в частта на рецептора, която излиза навън, лигандът се свързва; и в частта, която излиза към цитозола, той взаимодейства с други протеини, инициирайки клетъчни сигнални пътища, основни за клетъчното функциониране.

Рецепторните домени, ориентирани към цитозола, имат активност на „тирозин-кинази“, които, както бе споменато в предишния параграф, извършват трансдукция на сигнала при различни и важни биохимични процеси.

Гени, кодиращи извънклетъчни протеинови фрагменти, и гени, кодиращи кинази (тирозин кинази) се сливат в един ген, кодирайки един протеин с неговите извънклетъчни и вътреклетъчни домейни.

Първи пример:

The епидермален растежен фактор (EGF от съкращението на английски, Епидермичен растежен фактор) е протеин от 53 аминокиселини и молекулно тегло 56 килодалтона.

Както се заключава от името му, EGF стимулира растежа на епидермалните и епителните клетки.

EGF се образува от голям предшественик протеин. Образуването на биологично активен протеин от разцепването на друг голям протеин е характерно за повечето растежни фактори и хормони. Той представлява еволюционна реминисценция, която се наблюдава и при активирането на зимогени (или зимогени) за образуване на ензими с каталитична активност.

Първият етап в пътя на предаване на сигнала е свързването на епидермален растежен фактор (EGF) с неговия рецептор (EFGr). Този рецептор (EFGr) е огромен полипептид от 1186 аминокиселини.

EGFr е неактивен при липса на EGF. Когато свързването на лиганд ↔ -рецептор (т.е. EGF↔EGFr) се случи в извънклетъчния домейн, рецепторът се активира чрез два последователни процеса: димеризация, последвано от фосфорилиране в цитозолния „тирозин киназен“ домен.

Втори пример:

The инсулин това е димер на два пептида α и β, свързани чрез дисулфидни мостове (цистинови мостове) (-S-S-). Свързването на инсулинова молекула с нейния рецептор води до промяна в конформацията на последния, по такъв начин, че подходящите тирозинови аминокиселини на всеки от двата инсулинови мономера се намират в активния център на другия мономер; ситуация, която прави възможно кръстосаното фосфорилиране.

Как се пренася сигналът отвъд рецепторната тирозин киназа?

Фосфорилираните тирозин кинази служат като котви за SH2 домейните на други протеини.

A протеин адаптер (Grb2) преобразува първоначалния сигнал [(първоначално EGF фосфорилиране (Епидермичен растежен фактор)] с последния факт, който е стимулирането на клетъчния растеж. Когато настъпи рецепторно фосфорилиране, SH2 домейнът на адаптерния протеин (Grb2) се свързва с фосфотирозиновите остатъци на рецепторната тирозин киназа.

Grb2 е свързан с друг протеин, наречен Сос (обединяване с SH3 домейни). Тези домейни се свързват по-конкретно с участъци от полипептида с изобилие от пролин аминокиселинни остатъци.

SH3 домейните, подобно на SH2 домейните, са в изобилие и се повтарят в протеините, които ги съдържат.

Протеинът Сос се свързва с друг протеинRas). Протеинът Рас активиран се свързва с други компоненти на молекулярната верига, причинявайки активирането на протеин-кинази-серин-треонин. Тези протеини фосфорилират определени цели, които насърчават клетъчния растеж.

В обобщение: трансдукцията на молекулярни сигнали се осъществява чрез специфични протеин-протеинови взаимодействия (през SH2 и SH3 домейните), които свързват началния акт на свързване на лиганда с неговия рецептор с клетъчен растеж (краен ефект).

ПРОТЕИНИ RAS: СИГНАЛИЗИРАНЕ НА ПРОТЕИНИ G

Освен протеинкинази, има друго важно семейство клетъчни сигнализиращи протеини: малки G протеини, също наричан GTP-дръжки. Тези протеини (GTP-дръжки) се подразделят на различни подсемейства: Рас, Ро, Арф, Раб Y. Ран. Това подсемейство протеини изпълнява набор от функции, жизненоважни за клетките, включително растеж, диференциация, подвижност на клетките, цитокинеза Y. транспорт на молекули и йони.

Всички тези пG протеини те се колебаят между две състояния: активно (прикрепено към GTP) и неактивно (БВП). Протеини G хетерометричен се различават от мономерен в молекулен размер (30↔35 килодалтона срещу 20↔25 килодалта).

В активната си форма (свързани с GTP) малките (мономерни) G протеини, като Рас, те стимулират клетъчния растеж и диференциация. Не забравяйте от предишните параграфи, че протеин Сос е етапът непосредствено преди протеина Рас в последователността, която започва със свързването на "Епидермалния растежен фактор" към неговия рецептор. Протеинът Сос прави обмена на БВП за GTP жизнеспособен в протеините Рас, тоест активирането му. Протеинът Рас Той представлява присъща активност на GTP-цикъл, която служи за прекратяване на сигнала и връщане на системата в неактивно състояние. Този процес е бавен (от метаболитна гледна точка) и може да бъде ускорен чрез участието на спомагателни протеини, наречени GTPase активиращи протеини (GAP). Факторите за обмен на гуанинови нуклеотиди и активиращите протеини на GTPase позволяват на цикъла на G-протеин да функционира с подходяща скорост, за да позволи последващо продължаване на сигнала на строго ниво.

ДЕФЕКТИ В СИГНАЛНИТЕ ПЪТИ, ПОДЛОЖНИ ПРИ РАК И ДРУГИ БОЛЕСТИ

Дешифрирането на типовете рак и пътищата на трансдукция на сигнала е постигнато от изследването на определен вирусен произход.

Пример: саркомен вирус Рус е ретровирус, който причинява мезодермален рак на тъканите (сарком) при пилетата. В допълнение към гените, необходими за самовъзпроизвеждане на вируса, има ген (онкоген), наречен v-src. Този ген води до злокачествена трансформация на чувствителни клетки. Кодираният от този ген протеин е от типа тирозин киназа с домейни SH2 и SH3. Има версия на гена в клетките, чиято експресия не води до ракова трансформация. Този ген (прото-онкоген) се нарича c-src. Аминокиселинната последователност на протеина, кодиран от гена v-scr носи близка хомология с версията на гена c-src. Протеинът, кодиран от гена c-src е протеин за трансдукция на сигнал, чиято функция е да регулира клетъчния растеж. Минимални разлики в аминокиселинната последователност между протеини, кодирани от протоонкогена (c-src) и при вирусен онкоген (v-scr) са отговорни за това дали се извършва злокачествена трансформация на клетките, т.е. масивното и разрушаващо разделение, което води до саркома.

Анализ на структурата на протеина, кодиран от протоонкогена (c-src) в своята неактивна конформация показва сложна връзка между трите основни области. Близо до амино-терминалния (N-терминален) край на протеина е SH3 домейнът, последван от SH2 домейнът и домейнът с "киназна" активност. В противоположния край на протеина (С-терминал) присъства фосфотирозинов остатък, свързан с SH2 домена. На свой ред домейнът SH2 е свързан с домейна SH3 чрез домейна "kinase". Този набор от взаимодействия поддържа домена "киназа" в неактивна конформация.

Кодираният от протоонкогена протеин c-src Може да се активира от три различни процеса:

1) Фосфотирозиновият остатък (прикрепен към SH2 домена) може да бъде изместен от друг полипептид, който съдържа фосфотирозин и има висок афинитет към SH2 домена.

2) Фосфотирозинът може да бъде ензимно разцепен от фосфатаза.

3) Свързването към SH3 домена може да бъде изместено от полипептид с висок афинитет към SH3 домена.

Кодираният от гена протеин c-src реагира на различни сигнали. Аминокиселинната последователност на протеина, кодиран от вирусния онкоген (v-src) има важна хомология (90%) с протеина, кодиран от протоонкогена (c-src). Как могат да имат толкова различна биологична активност? 19-те аминокиселини в карбоксилния край на протеина се заменят с различна последователност от 11 аминокиселини, в които липсва аминокиселината тирозин. Това е от съществено значение за фосфорилирането до фосфотирозин.

The v-src това беше първият открит онкоген. Впоследствие са дешифрирани много други онкогени, всички с активност "протеин-киназа".

Как получавате вируса на саркома Рус мутиралата версия на гена src?

По време на инфекцията вирусният геном може частично да улови ген от своя гостоприемник, като загуби региона, който кодира последните аминокиселини. Този ген може да е осигурил вируса на саркома Рус еволюционно предимство чрез насърчаване на вирусния растеж, когато вирусът се въведе в клетката гостоприемник.

Дефектната активност на GTP-цикъл в регулаторен протеин също може да доведе до рак. Ген Рас (който кодира протеини Рас) е един от гените, които изглеждат мутирали в човешки тумори. Клетките на бозайниците съдържат три протеина Рас от 21 килодалтона молекулно тегло: H-Ras, K-Ras Y. N-Ras, вариращи между GTP и GDP форми. При човешките тумори най-често срещаните генни мутации Рас те са тези, които водят до загуба на способността за хидролиза на GTP. Така че протеинът Рас винаги остава в активната си форма и продължава да стимулира растежа на клетките.

Протеинкинази в еритропоетични сигнални пътища

Ензимите "тирозин киназа" участват в разнообразни и трансцендентни клетъчни процеси:

1) Клетъчен растеж и диференциация.

2) Модификация на хистони (положително заредени протеини, които стабилизират нетна отрицателно заредена ДНК в ядрото).

3) Сигнални пътища за вроден и адаптивен имунитет.

4) Начини за предаване на сигнала в цитоплазмата, свързани с:

а) рецептори тип 1 (растежен хормон, пролактин, еритропоетин, тромбопоетин).

б) рецептори тип 2 (IFNα, IFNβ, IFNδ, интерлевкини).

След свързването на растежните фактори с повърхностните рецептори, фосфорилирането на тирозиновите остатъци се извършва в цитоплазмените опашки на мембранния рецептор, създавайки места за свързване на протеини СТАТИСТИКА.

Следващата стъпка е фосфорилирането на протеините СТАТИСТИКА. Протеини СТАТИСТИКА Фосфорилирани образуват хомодимери или хетеродимери. Транслокацията в ядрото се извършва там, където те активират транскрипцията на специфични гени.

Клетъчната стимулация с еритропоетин (EPO) по време на еритропоезата води до автофосфорилиране на JAK2 и последващото му свързване с еритропоетиновия рецептор (EPOr). Този рецептор е фосфорилиран в своя цитоплазмен домен. Следва STAT5 (STAT5A или STAT5B) се фосфорилират и активират от JAK2. След като се активира (JAK2), димеризира се и се придвижва до клетъчното ядро, където насърчава транскрипцията на основни гени, участващи в модулацията на еритропоезата.

Сарагоса, 27 юни 2012 г.

Д-р Хосе Мануел Лопес Трикас

Специалист фармацевт Болнична аптека