Мутациите в гена на FTO се считат за най-силните генетични детерминанти на риска от затлъстяване при хората, но механизмът на тази връзка е неизвестен. Сега международен екип от учени с испанско присъствие откри, че елементи, свързани със затлъстяването в рамките на FTO, взаимодействат с Irx3, отдалечен ген в генома, който изглежда е генът на функционалното затлъстяване. Това би означавало, че самата FTO може да има само периферен ефект върху затлъстяването, според заключенията от тази работа, публикувани в "Nature" в дигиталното си издание тази сряда.

irx3

„Нашите данни категорично предполагат, че Irx3 контролира телесната маса и регулира телесния състав“, казва водещият автор на изследването Марсело Нобрега, доцент по хуманна генетика в Университета в Чикаго, САЩ. "Всяка връзка между FTO и затлъстяването изглежда се дължи на влиянието на Irx3", добавя изследователят на тази работа.

Мутациите в интроните (некодиращи части от ДНК) на гена FTO са проучени подробно, след като изобретенията за асоцииране на генома разкриват силна връзка между FTO, затлъстяването и диабета. Въпреки това, свръхекспресията или елиминирането на FTO в животински модели засяга цялата телесна маса и нейния състав, а не само мазнините и експериментите не са успели да покажат, че тези интрони, свързани със затлъстяването, влияят върху функцията на самия ген на FTO.

Надявайки се да обяснят тези наблюдения, Нобрега и неговият екип са картографирали поведението на промотори, области на ДНК, които активират генната експресия, разположени в рамките на милион базови двойки от всяка страна на гена на FTO. В мозъка на възрастни мишки, при които се смята, че FTO влияе върху метаболитната функция, експертите установяват, че промоторът, който активира FTO, не взаимодейства с интроните на FTO, свързани със затлъстяването.

„Вместо това видяхме, че промоторът Irx3, ген на няколкостотин хиляди базови двойки, е свързан с тези интрони, както и с голям брой други елементи през голямото генетично разстояние, което изследвахме.“ Казва съавторът Хосе Луис Gómez-Skármeta, генетик от Центъра за биология на развитието в Севиля, Испания. Учените откриха подобен модел на взаимодействия при хората след анализ на данни от проекта ENCODE, който беше потвърден с експерименти върху човешки клетки.

Използвайки данни от 153 мозъчни проби от хора от европейски произход, изследователите установяват, че мутациите в интроните на FTO, които засягат телесното тегло, са свързани с експресията на Irx3, но не и с FTO. Свързаните със затлъстяването интрони на FTO увеличават експресията на Irx3, функционирайки като регулаторни елементи, така че самият ген на FTO изглежда не играе роля в това взаимодействие.

"Регулаторни елементи са комутаторите, които активират гени отвътре и отвън. Това, което открихме, е, че превключвателите, които контролират Irx3, са далеч от гена и са в гена на FTO", казва Нобрега. За да проверят ролята на Irx3, експертите проектираха мишки без този ген, които бяха значително по-тънки от нормалните си колеги, тежащи около 30% по-малко, главно поради това, че имат по-малко мазнини.

Намаляването на наддаването на тегло е настъпило въпреки яденето на храна на нормални нива и извършването на физическа активност. Когато се хранят с диета с високо съдържание на мазнини, мишките без Irx3 запазват същите килограми и нива на мазнини като нормалните диети, докато нормалните гризачи, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, качват почти два пъти теглото. Мастните клетки при мишки с дефицит на Irx3 са по-малки и не се наблюдават по-високи нива на кафява мазнина и тези животни са по-способни да обработват глюкозата.

"Тези мишки са слаби. Те отслабват предимно поради загуба на мазнини. Но те не са джуджета", казва съавторът Чин-Чунг Хуей, професор по молекулярна генетика в университета в Торонто, Канада. "Те също са напълно устойчиви на високото съдържание на мазнини в диетите, които водят до затлъстяване. Те имат много по-добра способност да се справят с глюкозата и изглеждат защитени срещу диабет", обобщава той.

Изследователите също така установиха, че мишките с нарушена функция на Irx3 в хипоталамуса, частта от мозъка, за която се знае, че регулира хранителното поведение и енергийните разходи, показват идентичен модел на стройност като мишки, които изцяло нямат този ген. Следователно, функцията на Irx3 в хипоталамуса изглежда контролира телесната маса и състав при тези животни, което показва, че генетичното предразположение към затлъстяване е свързано с мозъка.

Irx3 кодира протеин, който регулира други гени и присъства както в мозъка, така и извън него, в органи и клетки като тези на мазнините. Нобрега и неговият екип изследват как Irx3 взаимодейства с гените и молекулите, които регулира, с надеждата да идентифицира цели за разработване на нови терапии срещу затлъстяването и диабета.

"Irx3 вероятно е главен регулатор на генетичните програми в клетките, където се експресира", подчертава Нобрега. "Ние сме много заинтересовани да знаем какви са техните цели и какво те променят. Намерението е да се идентифицират целите на Irx3, които се превръщат в модели за дизайн на лекарства", заключава този изследовател.