вродени

В
В 		В

Моят SciELO

Персонализирани услуги

Списание

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Член

  • Испански (pdf)
  • Статия в XML
  • Препратки към статии
  • Как да цитирам тази статия
  • SciELO Analytics
  • Автоматичен превод
  • Изпратете статия по имейл

Индикатори

  • Цитирано от SciELO
  • Достъп

Свързани връзки

  • Цитирано от Google
  • Подобно в SciELO
  • Подобно в Google

Дял

Анали на здравната система на Навара

печатна версия В ISSN 1137-6627

Anales Sis San NavarraВ vol.31В suppl.2В PamplonaВ 2008

Вродени грешки в метаболизма като редки заболявания със специфична глобална ситуация

1. Метаболитна единица. Болница Крусес. Крусес-Баракалдо.
2. Единица за метаболизъм. Болница Мигел Сервет. Сарагоса.

Ключови думи. Вродени метаболитни заболявания (CMD). Хиперфенилаланинемия. Лизозомни болести за съхранение. Ензимно лечение.

Въведение

Следователно би могло да се каже, че въпреки че ECM и ER не са сравними понятия, ECM са най-добрият им пример като група, която вече е напълно характеризирана. В допълнение, с напредъка в молекулярната биология и биохимия, много нехарактеризирани ERs преминават към групата на ECM (Smith-Lemli-Opitz, например). По този начин едно от най-големите предизвикателства за всички РД с идиопатичен произход трябва да бъде разследването на първопричината им (единственият начин да се действа ефективно в превантивната и лечебна медицина).

Те са тези, при които натрупването на вещество „токсично“ за тялото преобладава и което ще се прояви след неосимптомен неонатален период с прогресивна картина на отхвърляне на храна, повръщане, сънливост, гърчове и кома. Характерни примери са нарушения на метаболизма на аминокиселини, цикъл на урея, органични киселини, непоносимост към въглехидрати, отравяне с метали, порфирии и нарушения на метаболизма на невротрансмитерите.

Поради сложността на метаболитните пътища и продължаващия напредък в техните познания, идентифицирането на нови метаболитни грешки, които не могат да бъдат класифицирани в нито една от предварително дефинираните групи, е постоянно.

Модели на наследствени метаболитни заболявания

Фенилаланинът (Phe) е основна ароматна аминокиселина, която представлява приблизително 5% от протеините и чиито нива в кръвта и цереброспиналната течност (CSF) остават практически постоянни през целия живот от момента на раждането.

Стойностите на плазмения фенилаланин при всички обстоятелства са добър показател на "пула" на тази аминокиселина. Повишава се от фенилаланин от диетата и от белтъчен катаболизъм. Намалява се чрез синтез на протеини, хидроксилиране на фенилаланин до тирозин, елиминиране на урината и при изключителни обстоятелства неговото декарбоксилиране и трансаминиране съответно на фенилетиламин и фенилпируват.

Първата стъпка в деградационния метаболизъм на фенилаланин, който е неговото хидроксилиране до тирозин, изисква наличието на фенилаланинхидроксилаза (PheOH), синтезирана в черния дроб, и неговия кофактор, тетрахидробиоптерин (BH4), който е общ за тирозин хидролазите и триптофана. BH4 се синтезира от гуанозин трифосфат (GTP) чрез последователна намеса на ензимите GTP циклохидролаза, 6 PPH синтетаза и сиаптеран редуктаза. Освен това, за да действа BH4 правилно, е необходима намесата на ензимите дихидроптерин редуктаза (DHPR) и карбиноламин дехидратаза (PCD) и кофактора NADH + H.

Стойностите на фенилаланин в кръвта над определена граница, която вероятно е между 250 и 350 nmol/ml, могат да причинят необратими увреждания в развитието на нервната система на плода и детето и органични или функционални нарушения, които все още не са добре дефинирани в възрастен.

Етиология

Патофизиология

Идентифициране на хиперфенилаланинемия

Етиологична диагноза

С получените резултати е възможна етиологичната класификация на повечето пациенти. Ако се счете за необходимо да се потвърди диагнозата, може да се извърши претоварване с BH4, но това е тест, който няма достатъчна чувствителност или специфичност във всички случаи (Таблица 3).

Клиника

Лечение

От раждането до 10-годишна възраст е препоръчително да се поддържа фенилаланин между 40 и 260 nmol/ml. От този момент нататък до пубертета стойностите до 460 nmol/ml вероятно ще се понасят доста добре; и възрастният може да понася максимални нива между 700 и 1200 nmol/ml; но тези препоръки, които са резултат от опита на различни работни групи, подлежат на непрекъснат преглед и трябва да бъдат съобразени с индивидуалния отговор на всеки пациент.

1. Принос за минималните дневни нужди на фенилаланин.

2. Доставка на тирозин, необходим за поддържане на нормални нива за неговата възраст.

3. Поддържане на стойностите на Phe под желаните нива на всяка възраст.

4. Администриране на калории и протеини, необходими за поддържане на положителен метаболитен баланс.

5. Адекватен принос в количеството и качеството на въглехидратите и мазнините.

6. Осигурете приема на витамини, минерали и микроелементи, необходими за възрастта на пациента.

Фармацевт

Контрол на пациентите

Разумно е да се практикува седмична проверка на фенилаланин от диагнозата, докато Phe се стабилизира на желаните нива. На всеки 15 дни до навършване на една година обикновено е достатъчно, ако семейството е в състояние да си сътрудничи адекватно в лечението. От този момент нататък периодичността се установява от развитието на пациента, но никога не трябва да бъде по-малко от веднъж на 3 месеца.

Хиперфенилаланинемии под 260 nmol/ml

Хиперфенилаланинемия на майката

Първични дефекти на митохондриалната дихателна верига

MitDNA мутации

Мутации на ядрена ДНК

? Мутации на гени, които кодират протеини на митохондриалната дихателна верига. Идентифицирани са мутации на сложни гени I (Leigh), II и IV, но предвид големия брой ядрени гени, отговорни за митохондриалните протеини, броят им ще се увеличава в бъдеще по прогресивен начин.

Вторични дефекти на митохондриалната дихателна верига

? Множество заличавания на ADNmit, на автозомно доминиращо наследство

? Множество заличавания на ADNmit, на автозомно рецесивно наследяване.

? Изчерпване на ДНК.

Мутации на ядрени гени, които кодират протеини, отговорни за стабилността на някои холоензими

Промени в DNAmit поради екзогенни агенти

? Вторично многократно изчерпване на mitDNA, причинено от токсини като инхибитори на обратната транскриптаза, използвани при лечението на пациенти с ХИВ.

Клинични проявления

Огромната вариабилност в клиничното представяне възпрепятства адекватната диагностична ориентация на пациентите и благоприятства възможността за излишък от диагнози или подценяване на тази патология. От практическа гледна точка, за да се улесни диагнозата, е полезно да се разгледат схематично три форми на клинично представяне според възрастта на пациентите.

Синдроми на новородено представяне или през първите месеци от живота

Синдроми с късно начало

При тази група пациенти обикновено се идентифицират „класическите“ синдроми на тази патология (MELAS, MERRF, LHON, CPEO и др.) И при тях идентифицирането на изменения на DNAmit е по-често. Те обикновено дебютират в края на детството или юношеството, но често го правят при възрастни.

Моносимптомни клинични картини

Диагноза

След като се установи клиничното подозрение, диагнозата на OXPHOS дефектите се установява чрез идентифициране на съвместим биохимичен профил, разпознаване на ултраструктурни констатации на митохондриална промяна и проверка на дефицит на някои от ензимните комплекси на дихателната верига и демонстрация на патогенна ядрена или митохондриална мутация. Трябва да се помни, че предвид биологичните характеристики на митохондриите, отрицателните резултати не изключват с абсолютна сигурност съществуването на аномалия от този тип 11 .

Биохимичен профил

Ултраструктурни находки

Наличие на изчервени влакна, дефицити на генерализиран или мозаечен ензимен комплекс, натрупвания на липидни капчици и ултраструктурни изменения на митохондриите.

Недостиг на ензими

Лечение

Симптоматично

Той включва всички необходими мерки за подкрепа в зависимост от органичната или полиорганна недостатъчност, която бъбречният пациент представя.

Психологическа подкрепа. Във всички случаи е от съществено значение да се подпомогне пациентът и неговото семейство, за да се постигне най-добрата училищна, семейна и социална интеграция на пациента и в крайна сметка възможно най-високо качество на живот.

Специфичен фармацевт

Лекарства, които намаляват натрупването на токсични метаболити

Карнитин в дози от 50-100 mg/kg/ден, разделен на две дози, в случаите, когато има вторично изчерпване на карнитина. Дихлороацетатът в атакуващи дози от 100-150 mg/kg/ден интравенозно и при поддържащи дози от 25-50 mg/kg/ден перорално разделен на три дози, е полезен за намаляване на лактатната ацидоза, особено ако е причинен от дефект на пируват дехидрогеназа . Натриевият бикарбонат може да се използва като алтернатива за корекция на остра метаболитна ацидоза.

Лекарства, които действат като антиоксиданти

Пренатална диагностика

Биологични основи

Класификация

Клиника

Като следствие от всичко това, три факта затрудняват диагностицирането на пациентите от признаците и симптомите, които те представят. Има големи различия в изразителността при едни и същи заболявания. Съществува и голяма вариабилност в хронологията на появата на симптомите. И накрая, съществуването на общи признаци и симптоми за много от тези заболявания е често срещано, което прави индивидуализацията на пациентите много трудна.

Диагноза

Неонатален скрининг

Диагноза от клинични прояви

След като се установи диагнозата на подозирано лизозомно заболяване, изборът на диагностичните тестове, които трябва да се извършат, е обусловен във всеки отделен случай от клиничните прояви на пациента, но адекватното използване на някои относително прости допълващи тестове позволява синдромната класификация на пациенти, преди специфични ензимни или молекулярни изследвания.

Рентгенологичното изследване за идентифициране на генерализирана дизостоза и изследването на анормалното присъствие на гликозаминогликани (GAG), олигозахариди или силициева киселина в урината позволява диагностицирането на вероятността за по-голямата част от мукополизахаридозата (MPS), муколипидозата, гликозаболеванията поради силициевата киселина съхранение, галактозиалидоза и множествен дефицит на сулфатаза.

Ако този тип предишни тестове са положителни, задължително е да се установи диагностичната сигурност чрез изследване на ензимната активност в плазмата, левкоцитите или фибробластните култури.

Пренаталната диагностика е възможна при много лизозомни заболявания чрез ензимно или молекулярно изследване.

Лечение

Неспецифично лечение

Специфично лечение

Замяна на ензими

Лечение на клетки

Стимулиране на ензимната активност

Заместващо ензимно лечение

Инхибиране на синтеза на субстрата

Понастоящем има лекарства (имино-захари), които са способни да намалят синтеза на гликосфинголипиди чрез инхибиторния ефект, който те оказват върху синтеза на гликозилцерамид, който е общият предшественик на всички тях.

Библиография

1. Saudubray JM, Charpentier Ch. Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms in Scruiver Ch, Beaudet AL, Sly W, Valle D ed Метаболитните и молекулярни основи на наследствените заболявания, McGraw-Hill, New York 2001; 1327-1406. [Връзки]

3. Scriver CR, Kaufman S, Eisensmith RC, Woo SLC. Хиперфенилаланинемиите. В: Scriver CR, Beaudet A, Sly WS, Valle D редактори. Метаболитните и молекулярни основи на наследствената болест, Ню Йорк, McGraw-Hill 1995; 1015-1075. [Връзки]

4. Perez B, Desviat LR, De Lucca M, Ugarte M. Спектър и произход на мутациите на фенилкетонурия в Испания. Acta Paediatr (Suppl) 1994; 407: 34-36. [Връзки]

5. Гарсия С. Експериментално изследване на хиперфенилаланинемия при майките: последици за растежа и развитието на потомството. Докторска дисертация. Университет в Сарагоса, 1992 г. [Връзки]

8. Garcáa Siva MT, Martin E, Pineda M. Митохондриални заболявания: клинични и диагностични симптоми. В: Sanjurjo P, Baldellou A, ed. Диагностика и лечение на наследствени метаболитни заболявания. Ergon SA, Мадрид 2005; 489-518. [Връзки]

9. Pulkes T, Hanna MG. Клинични аспекти на митохондриалните енцефаломиопатии. В Holt I изд. Генетика на митохондриалните заболявания, Oxford University Press 2003; 87-110. [Връзки]

10. Di Mauro S, Schon EA. Митохондриална респираторна болест. N Eng J Med 2003; 348: 2656-2668. [Връзки]

11. Вълк NI, Smeittink JA. Митохондриални нарушения: предложение за консенсусни диагностични критерии при кърмачета и деца. Неврология 2002; 59: 1402-1405. [Връзки]

12. Boelen C, Smeitink J. Митохондриален енергиен метаболизъм, в ръководството на Physician за лечение и проследяване на метаболитни заболявания. Springer-Verlag, Berin 2006; 287-300. [Връзки]

13. Niers L, van den Heuvel L, Trijbels F, Sengers R, Smeitink J. Предпоставки и стратегии за пренатална диагностика при дефицит на дихателна верига при хорионни ворсинки. J Inhert Metab Dis 2003; 26: 647-658. [Връзки]

14. Baldellou A, Sanjurjo P. Лизозомни болести. В: Sanjurjo P, Baldellou A, ed. Диагностика и лечение на наследствени метаболитни заболявания. Ergon SA, Мадрид 2005; 613-620. [Връзки]

15. Maxfield FR, Mukherjee S. Ендозомно-лизозомната система. В: Platt FM, Walkley SU изд. Лизозомни нарушения на мозъка. Oxford University Press. Оксфорд 2004; 3-31. [Връзки]

16. Wilcox WR. Лизозомни нарушения на съхранението: необходимостта от по-добро педиатрично разпознаване и цялостни грижи. J Pediatr 2004; 144: 3-14. [Връзки]

17. Wenger DA, Coppola S, Liu SL. Прозрения в диагностиката и лечението на лизозомни заболявания на съхранението. Arch Neurol 2003; 60: 322-328. [Връзки]

18. Gelb MH, Wang D, Desikan R, Li Y, Turecek F, Scott CR. Мултиплекс директен анализ на лизозомни ензими в изсъхнали кръвни петна с помощта на тандемна масспектрометрия: приложение при скрининг на новородено. J Inher Metab Dis 2005; 28:15. [Връзки]

19. Matzener U. Терапия на лизозомни заболявания на съхранение. В: Safting P. изд. Лизозоми. Springer Science. Ню Йорк 2005; 12-129. [Връзки]

Адрес за кореспонденция:
Луис Алдамиз-Ечеварра
Устройство за метаболизъм. Болница Крусес.
Билбао.
Plaza de Cruces, sn
48903. Баракалдо. Бискайски.
Имейл: [email protected]

В Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons