Изненадващо откритие за сигнала WNT сочи към Sfrp5 като потенциална цел за лекарства срещу затлъстяване

високо съдържание

ANN ARBOR, Мичиган. - Тъй като глобалната борба срещу затлъстяването продължава на човешко ниво, учени от Университета в Мичиган и техните колеги са направили изненадващо откритие на микроскопично ниво, което би могло да допринесе за тези усилия.

Тяхната работа обяснява защо клетките за съхранение на мазнини стават по-тлъсти и изгарят мазнините по-бавно, както се твърди затлъстяването. Ако се установи, че техните открития от работата с мишки се отнасят до хора, те биха могли да осигурят нова цел за лекарства за борба със затлъстяването.

При изучаването на малките сигнали, че клетките, съхраняващи мазнини, се обменят помежду си, екипът демонстрира ключовата и неизвестна досега роля на молекула, наречена Sfrp5.

Резултатите са публикувани онлайн днес и ще бъдат публикувани в юлския брой на Journal of Clinical Investigation.

В поредица от експерименти екипът от изследователи показа, че Sfrp5 влияе на сигнален път, известен като WNT, и стимулира мастните клетки - наречени адипоцити - да растат по-големи и да потискат скоростта на консумация на мазнини в митохондриите в тях.

Когато спряха клетките да произвеждат Sfrp5, учените попречиха на мишките да напълнеят толкова бързо, тъй като техните адипоцити не се увеличиха, дори когато на мишките им беше дадена диета с високо съдържание на мазнини. Учените дори демонстрираха въздействието, когато трансплантираха мазнини от мишки с дефицит на Sfrp5 на други мишки.

Изследването е проведено със средства от Националния институт по здравеопазване в лабораторията на Медицинския факултет на UM, ръководено от Ormond MacDougald, притежател на катедрата на Фолкнер в Катедрата по молекулярна и интегративна физиология, професор по вътрешни болести и член на UM Брем център за изследване на диабета.

MacDougald казва, че в работата с доктор по наука и първи автор Hiroyuki Mori и други колеги, екипът се основава на предишните си заключения относно важността на WNT сигнала за развитието на мастните клетки.

"Сигналът WNT играе решаваща роля за регулиране и инхибиране на растежа на белите мастни клетки и за набиране на нови клетки за съхранение на мазнини", обясни той. "Но очевидно при затлъстяване Sfrp5 може да попречи на този сигнал и може да създаде обратна връзка, която продължава да стимулира производството на повече от себе си".

MacDougald отбеляза, че новите резултати противоречат на предишна работа, публикувана от друга група, която е намерила принципно противоположна роля на Sfrp5. Коментар, написан от учени от Дания и придружаващ новата статия на UM, подчертава сериозните доказателства в подкрепа на новите открития и подчертава значението на продължаващите изследвания по тази тема.

MacDougald и неговият екип насочиха вниманието си към Sfrp5 след години проучвания на WNT сигналния път между адипоцитите. Този и други екипи вече са забелязали, че количествата Sfrp5, произведени в мастната тъкан, са по-високи при затлъстелите животни.

Изследователите създават мишки, които не могат да направят молекулата, и се надяват да видят как тези мишки се противопоставят на затлъстяването, тъй като не могат да преобразуват повече клетки в адипоцити, които да съхраняват излишните мазнини, получени от диетата с високо съдържание на мазнини.

Вместо това те откриха, че мишките без Sfrp5 имат толкова мастни клетки, колкото останалите мишки, но че тези клетки не натрупват мазнини или растат по размер. В резултат на това мишките не наддават на тегло, независимо колко високо съдържание на мазнини е имало диетата им.

При по-внимателно изследване на мишките с дефицит на Sfrp5, изследователите забелязват повишена активност в експресията на гени, свързани с митохондриите - „фурните“ вътре в клетките, които изгарят мазнини и други горива за активност на горивните клетки. Сякаш суха дърва се добавяше към фурните, когато Sfrp5 не присъстваше, така че мазнините да се консумират с по-висока скорост от нормалната.

"От нашите резултати вярваме, че Sfrp5 е важен модератор на митохондриалната активност и това е първият път, който той вижда за сигналния път WNT в адипоцитите", каза Мори. „Това разкрива сложността на WNT сигнализирането“.

По същество, посочи MacDougald, Sfrp5 се представя като примамка-рецептор за свързване на WNT сигнали, като им пречи да се свързват с рецепторите на клетъчната повърхност, с които иначе биха се свързали. След като WNT сигналът е намален, клетките съхраняват мазнини и растат по размер и не изгарят мазнините толкова бързо. След това клетките произвеждат още повече Sfrp5, създавайки обратната връзка, която поддържа тенденцията на адипоцитите да натрупват липиди.

Докато фармацевтичните компании вече изучават сигнала WNT като възможна цел за лекарства, свързани с образуването на кости, новите открития показват, че може би същият път на сигнала може да бъде цел за лекарства срещу лекарства.

Но MacDougald предупреждава, че тези открития трябва да бъдат допълнително изследвани както при мишки, така и при хора. Тъй като епидемията от затлъстяване излага стотици милиони хора на риск от всякакви заболявания, изследванията се забързват със специално чувство за спешност.

В допълнение към MacDougald и Mori, изследователският екип включва Tyler C. Prestwich, Ph.D. от програмата за клетъчна и молекулярна биология на UM и който е първият съавтор; Майкъл А. Рийд, бивш доктор по медицина и служител по терапия на протеостазата, Кенет Лонго; бивш докторант Изабел Герин; колега Уилям Которн, Ведрана С. Сусулич, Венкатеш Кришнан и Анди Грийнфийлд.

Работата беше подкрепена с безвъзмездни средства DK51563 и DK62876 от Националния институт по диабет и диетични и бъбречни заболявания, Национални здравни институти (NIH); и Mori Mentored Postdoktorska стипендия от Американската диабетна асоциация. Екипът използва две основни изследователски съоръжения в Училището по медицина на UM: Центърът за фенотипиране на животни към Центъра за изследване на храненето и затлъстяването, подкрепен от гранта на NIH DK0895503, и Центърът по морфология към Центъра за изследвания и развитие в Мичиган., поддържано от NIH Grant P60DK020572.

Справка: Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Vol. 122 No. 7, юли 2012 г., онлайн преди печат - doi: 10.1172/JCI63604

Надпис: При затлъстяването се увеличава размерът и броят на клетките, наречени адипоцити. Това изображение на бяла мастна тъкан показва клетки за съхранение на мазнини (в зелено) и близките кръвоносни съдове (оранжево), докато ядрата на клетките се появяват в синьо.