ОПИСАНИЕ
Алопуринолът е инхибитор на ксантиноксидазата, който се използва при лечение на подагра. Може да се прилага орално или интравенозно
Механизъм на действие: Алопуринолът действа върху катаболизма на пурините, без да променя биосинтезата им. Той намалява производството на пикочна киселина чрез инхибиране на биохимичните реакции, които водят до нейното образуване. Алопуринолът е структурен аналог на естествената пуринова основа хипоксантин и действа като инхибитор на ксантиноксидазата, ензимът, отговорен за превръщането на хипоксантин в ксантин и от ксантин в пикочна киселина, крайният продукт на катаболизма на пурините при човека.
Алопуринолът се метаболизира до оксипуринол, който също е инхибитор на ксантиноксидазата.
Доказано е, че повторната употреба на ксантин и хипоксантин за синтеза на нуклеотиди и нуклеинови киселини се подобрява, когато тяхното окисление се инхибира от алопуринол и оксипуринол. Това повторно използване не засяга нормалния анаболизъм на нуклеиновите киселини. В резултат на инхибиране на ксантиноксидазата, при пациенти, лекувани с алопуринол, са установени нива на ксантин + хипоксантин от 0,3 до 0,4 mg/dl в сравнение с нормалните нива от приблизително 0,15 mg/dl. Максималната стойност, открита от 0,9 mg/dl от тези оксипурини след много високи дози алопуринол, е доста над насищането (> 7 mg/dl).
Бъбречният клирънс на хипоксантин и ксантин е около 10 пъти по-голям от този на пикочната киселина. По-високите нива в урината на тези съединения не са придружени от проблеми с нефролитиазата. Има само три съобщения за случаи на ксантинова кристалурия: в два случая те са пациенти със синдром на Lesh-Nyhan (характеризиращ се с прекомерно производство на пикочна киселина поради липса на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (HGPRTase). Този ензим е необходим за конверсия на хипоксантин, ксантин и гуанин в съответните им нуклеотиди). Третият случай е пациент с лимфосарком, при който се образуват големи количества пикочна киселина чрез лизис на клетки по време на химиотерапия.
Фармакокинетика: Алопуринолът се абсорбира на 90% от храносмилателния тракт. Плазмените нива достигат максимум при приблизително 1,5 и 4,5 часа съответно за алопуринол и оксипуринол. След еднократна доза от 300 mg, максималните постигнати нива са 3 µg/ml алопуринол и 6,5 µg/ml оксипуринол. Приблизително 20% от погълнатия алопуринол се екскретира с фекалиите.
Поради бързото му окисление до оксипуринол и бъбречния клирънс, равен на гломерулната му филтрация, плазменият полуживот на алопуринол е 1,5 часа. Оксипуринолът има по-дълъг полуживот (около 15 часа). Докато алопуринолът се отстранява чрез гломерулна филтрация, оксипуринолът се реабсорбира от бъбречните тубули по подобен начин на пикочната киселина. Клирънсът на оксипуринол се увеличава от урикозурични лекарства и следователно асоциирането на урикозуричен агент с алопуринол намалява ефекта му върху ксантиноксидазата и увеличава отделянето на пикочна киселина в урината.
В клиничната практика нетният ефект на асоциирането на алопуринол с урикозуричен агент може да бъде от полза при някои пациенти, стига да не надвишава бъбречната функционална способност за елиминиране на пикочната киселина. Хиперурикемията може да бъде първична, като при подагра, или вторична при сериозно състояние като левкемия, полицитемия вера, мултиплен миелом или псориазис. Може да се появи и по време на диуретични лечения, бъбречна диализа, увреждане на бъбреците или диви диети. Безсимптомната хиперурикемия не е показание за лечение с алопуринол.
Подаграта е метаболитно разстройство, характеризиращо се с хиперурикемия и отлагане на мононатриево-уратни кристали в тъканите, особено в ставите и бъбреците. Етиологията на хиперурикемията е свръхпроизводство на пикочна киселина срещу способността на пациента да я елиминира. За да се прекъсне утаяването на тези кристали, е необходимо да се намали производството на пикочна киселина, така че плазмените нива да са под насищането. Прилагането на алопуринол намалява както плазмените нива, така и отделянето на пикочна киселина с урината за 2 или 3 дни, което изисква едноседмично лечение за постигане на максимални ефекти. След прекратяване на лечението нивата на пикочната киселина могат бавно да се върнат до стойностите на предварително лечение. Алопуринолът се различава от другите лекарства, използвани срещу подагра, в смисъл, че не увеличава елиминирането на пикочната киселина с урината (с бъбречни проблеми, които могат да доведат до масивно елиминиране), а по-скоро предотвратява нейното производство. Следователно алопуринолът може да бъде ефективен при пациенти, рефрактерни на урикозурични лекарства, дори при наличие на бъбречна недостатъчност.
ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА
Използва се за намаляване на концентрациите на урат в телесните течности и/или урина, за предотвратяване или елиминиране на отлаганията на пикочна киселина и урати. За лечение на основните клинични прояви на отлагане на пикочна киселина/урат. Тези прояви са подагрозен артрит, кожни тофи и/или бъбречно заболяване с отлагане на кристали или образуване на камъни. Тези прояви се проявяват при идиопатична подагра, литиаза на пикочна киселина, остра нефропатия на пикочна киселина, неопластични и миелопролиферативни заболявания с висока честота на клетъчен обмен, при които се получават високи нива на урат, както спонтанно, така и след цитотоксично лечение.
Ензимни промени, водещи до урат свръхпроизводство, включително: хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза, включително синдром на Lesch-Nyhan, глюкоза-6-фосфатаза, включително болест на съхранение гликоген, phosphoribosylpyrophosphate, phosphoribosphoribosidetransferase, phosphoribosylpyrophosphate синтетаза, phosphoriboside phosphoribtransferase и глутатион редуктаза и глутамат дехидрогеназа.
Също така е показан за лечение на 2-хидроксиаденинови камъни в бъбреците, свързани с недостатъчна активност на аденин фосфорибозилтрансфераза и за лечение на повтарящи се смесени калциеви оксалатни камъни в бъбреците, при наличие на хиперурикозурия, когато мерки като диета не са успели или други терапевтични мерки.
Описани са някои случаи на кожна саркоидоза, при които алопуринол в дози от 200 до 600 mg/ден в продължение на 4 или повече седмици причинява пълна или частична ремисия при повече от 50% от пациентите. Въпреки това, малкият брой случаи и отсъствието на групи от контролни пациенти прави ефикасността на алопуринол при това показание не напълно потвърдена.
Дозата трябва да се коригира чрез проследяване на серумните концентрации на урат и нивата на урат/пикочна киселина в урината. Честота на дозиране: може да се прилага веднъж дневно след хранене. Ако дозата надвишава 300 mg и се прояви стомашно-чревна непоносимост, може да е целесъобразно дозата да се раздели на няколко приема на ден.
Препоръчителна доза при нарушена бъбречна функция: Тъй като алопуринолът и неговите метаболити се екскретират през бъбреците, нарушената бъбречна функция може да доведе до задържане на лекарството и/или неговите метаболити с последващо удължаване на плазмения им полуживот. При наличие на нарушена бъбречна функция, трябва да се обърне специално внимание при започване на лечението с максимална доза от 100 mg/ден и да се увеличава само ако серумният и/или пикочния отговор на урата не е задоволителен. При тежка бъбречна недостатъчност може да е препоръчително да се използват по-малко от 100 mg на ден или да се използват единични дози от 100 mg на интервали, по-големи от един ден. Насоки за дозиране, основаващи се на креатининов клирънс, не трябва да се установяват поради неточност на ниските стойности на клирънса. Ако са налични съоръжения, трябва да се проследяват плазмените концентрации на оксипуринол и да се коригира дозата, за да се поддържат плазмените нива на оксипуринол под 100 mmol/l (15,5 m/ml).
Препоръчителна доза в случаи на бъбречна диализа: Алопуринолът и неговите метаболити се елиминират чрез бъбречна диализа. Ако диализното лечение се извършва 2 oC. 3 пъти седмично трябва да се обмисли алтернативата на режим на дозиране, при който се прилага доза от 300 до 400 mg алопуринол непосредствено след всяка диализна сесия, без да се прилага лечение в дните, когато не се прилага.
Лечение в случаи на голям оборот на урат, като неоплазия или синдром на Lesch-Nyhan: Препоръчително е да коригирате съществуващата хиперурикемия и/или хиперурикозурия с алопуринол преди започване на цитотоксична терапия. Важно е да се осигури адекватна хидратация, за да се поддържа оптимална диуреза и да се направи опит за алкализиране на урината, за да се увеличи разтворимостта на урата в урата/пикочната киселина. Дозата на алопуринол трябва да се поддържа в долните граници. Ако уратната нефропатия или друга патология е нарушила бъбречната функция, трябва да се следва предупреждението, включено в раздела Препоръчителна доза за нарушена бъбречна функция. Тези мерки могат да намалят риска от отлагане на ксантин и/или оксипуринол, което усложнява клиничната ситуация.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Алопурилол е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към неговите компоненти. Алопуринолът трябва да се прекрати веднага щом се появи обрив или има данни за свръхчувствителност към съединението. Трябва да се обмисли намаляване на дозата при наличие на тежко чернодробно или бъбречно увреждане. Асимптоматичната хиперурикемия сама по себе си не е индикация за алопуринол. Ако други ситуации предполагат необходимостта от алопуринол, трябва да се започне с ниски дози (50 до 100 mg/ден), за да се намали рискът от нежелани реакции и трябва да се увеличи само ако отговорът на серумния урат не е задоволителен. Трябва да се внимава особено, ако бъбречната функция е нарушена. Алопуринолът трябва да бъде спрян окончателно веднага щом се появят първите признаци на непоносимост към лекарството.
Остри пристъпи на подагра: В началните етапи на лечение с алопуринол може да се утаи пристъп на подагрозен остеоартрит. Поради това се препоръчва да се дава подходящо противовъзпалително средство или колхицин (0,5 mg 3 пъти дневно) като профилактика, поне един месец.
Ксантиново находище: при клинични процеси, при които образуването на урат е значително повишено (напр. злокачествени заболявания и тяхното лечение, синдром на Lesch-Nyhan и др.), абсолютната концентрация на ксантин в урината може да се увеличи достатъчно, за да позволи отлагането в пикочните пътища. Този риск може да бъде сведен до минимум чрез адекватна хидратация за постигане на оптимално разреждане на урината.
Роля на пикочната киселина в камъни в бъбреците: Подходящата терапия с алопуринол води до разтваряне на големи камъни в пикочната киселина в бъбреците с малка таза, с отдалечената възможност за задържането им в уретера.
Алопуринолът е класифициран в категория риск от бременност C. Проучванията за репродукция, проведени при плъхове и зайци с дози 20 пъти по-високи от тези, използвани в клиниката, показват, че това лекарство не влияе върху репродуктивната функция или плодовитостта, въпреки че в някои проучвания дозите от 100 mg/kg/ден водят до увеличаване на феталния смъртни случаи, придружени от скелетни малформации. Авторите на изследването обаче не са успели да определят дали тези токсични ефекти на алопуринол са следствие от пряка токсичност за плода или последица от майчината токсичност. Контролирани проучвания не са провеждани при мъже, така че употребата му по време на бременност ще бъде само когато няма по-безопасна алтернатива и когато самата болест крие рискове за майката или детето.
Алопуринол и неговите метаболити се появяват в кърмата и не се препоръчва кърмене по време на лечение с това лекарство.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВА
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Честотата е по-висока при наличие на бъбречно и/или чернодробно увреждане.