ПЪТЪТ НА AMPK (VMH) -SNS-BAT се постулира като каноничен път в хипоталамусния контрол на термогенезата, който може да бъде терапевтична цел в борбата срещу затлъстяването и свързаните с него метаболитни усложнения.

  • Ева Риал Мисъл
  • NeurObesity Group, Катедра по физиология, CIMUS. Университет на Сантяго де Компостела (A Coruña) Институт за здравни изследвания, Сантяго де Компостела, Испания CIBER Физиопатология на затлъстяването и храненето (CIBERobn), Сантяго де Компостела, Испания
  • Лора Линярес Поза
  • NeurObesity Group, Катедра по физиология, CIMUS. Университет на Сантяго де Компостела (A Coruña) Институт за здравни изследвания, Сантяго де Компостела, Испания CIBER Физиопатология на затлъстяването и храненето (CIBERobn), Сантяго де Компостела, Испания
  • Мигел Лопес и Кристина Контрерас
  • NeurObesity Group, Катедра по физиология, CIMUS. Университет на Сантяго де Компостела (A Coruña) Институт за здравни изследвания, Сантяго де Компостела, Испания CIBER Физиопатология на затлъстяването и храненето (CIBERobn), Сантяго де Компостела, Испания

ЗАТЪЛВАНЕ И ЕНЕРГИЕН БАЛАНС

В развития свят нивата на затлъстяване и свързаните с него заболявания се увеличават с пандемия, поради комбинация от генетично предразположение и социални и екологични фактори. Затлъстяването е свързано с други разстройства като инсулинова резистентност, диабет тип 2, затлъстяване на черния дроб и други разстройства, известни като метаболитен синдром. Сънна апнея и някои мускулно-скелетни и сърдечно-съдови нарушения също са свързани с тази патология, както и няколко вида рак.

Енергийният баланс е стабилността между вградената енергия и разходите; когато тези два параметъра са равни, този баланс е неутрален. Дисбалансът води до прогресивно увеличаване на телесното тегло, когато усвоената енергия е по-голяма от използваната енергия, както се случва при затлъстяването. На биохимично и физиологично ниво има важна кръстосана регулация между различните компоненти на уравнението на енергийния баланс, така че промените в една част от гореспоменатото уравнение водят до дерегулация на другото. За разлика от тях, състоянията, при които приемът на храна е намален, като гладуване, създават запазване на енергийните резерви и увеличават желанието за прием на храна. Въпреки това, въпреки тези хомеостатични реакции за поддържане на неутрален баланс, хроничният излишък на калории и/или заседналият начин на живот може да промени ефективността на тези регулаторни механизми.

ХИПОТАЛАМИЧНО РЕГУЛИРАНЕ НА ЕНЕРГИЙНИЯ БАЛАНС

вестник

Хипоталамусните неврони реагират на периферни хранителни вещества, като глюкоза, и на мастни киселини, както и на хормони като лептин, грелин, адипонектин, резистин и инсулин. Интегрирането на тези сигнали причинява модификации в синтеза и секрецията на невропептиди. Когато енергийният прием превишава разходите, експресията на орексигенни невропептиди, като AgRP и NPY, намалява. От друга страна, експресията на аноректични невропептиди, като CART и POMC, се увеличава. Противоположни промени настъпват, когато енергийните разходи надвишават приема. Освен това, от хипоталамуса, метаболизмът на глюкозата и липидите се контролира в периферните тъкани като черен дроб, панкреас, скелетни мускули или бяла мастна тъкан, както и енергийните разходи в кафявата мастна тъкан (НДНТ). ), или симпатичен (SNS), или парасимпатиков (PSNS).

AMPK

АМР-активираната протеинкиназа (AMPK) е силно консервиран протеин в еукариотите, който действа като енергиен сензор. На молекулярно ниво AMPK е хетеротримерен комплекс, изграден от каталитична α субединица, със серин/треонин протеин киназен домен, който е фосфорилиран в треонин 172, и две регулаторни субединици, β и γ. При бозайниците всяка субединица е кодирана от множество гени (α1, α2, β1, β2, γ1, γ2, γ3), което води до 12 възможни комбинации от AMPK комплекси.

При състояния на енергиен дефицит съотношението AMP/ATP се увеличава, активирайки AMPK чрез неговото фосфорилиране, което причинява инактивиране на всички енергоемки процеси, като същевременно насърчава катаболните процеси за производство на енергия и по този начин възстановява AMP/съотношението. Например, AMPK е важен модулатор на биосинтеза на мастни киселини, фосфорилирайки ацетил-КоА карбоксилазата (ACC) и го инактивира.

ХИПОТАЛАМИЧЕН AMPK КАТО РЕГУЛАТОР ЗА ПРИЕМАНЕ

AMPK се експресира в различни хипоталамусни области като ARC, HPV, VMH и LHA. Физиологичната значимост на AMPK е демонстрирана от факта, че неговата промяна е свързана с инсулинова резистентност, затлъстяване, хормонални нарушения, метаболитни нарушения и сърдечно-съдови заболявания. Има доказателства, че свързва хипоталамусния AMPK с регулирането на приема на храна, като по този начин гладуването увеличава активността на хипоталамусния AMPK, докато по време на повторното хранене той се инхибира, действайки като енергиен сензор.

Някои от откритията за хипоталамусната роля на AMPK в контрола на енергийния баланс са свързани с орексигенната роля на грелина. Грелинът е хормон, секретиран от стомаха на гладно и действа централно чрез стимулиране на приема чрез активиране на AMPK в VMH. Проучванията, проведени върху генетично модифицирани животни, показват, че мишките, при които AMPKa2 е специално изтрит в POMC-експресиращи неврони, развиват затлъстяване, докато напротив, делецията в AgRP невроните предизвиква слаб фенотип. Тези доказателства показват, че AMPK има ефекти в специфични ядра на хипоталамуса върху контрола на приема на храна.

ХИПОТАЛАМИЧЕН AMPK КАТО РЕГУЛАТОР НА ТЕРМОГЕНЕЗАТА

Хипоталамусният AMPK е важен регулатор на термогенезата в кафявата мастна тъкан (НДНТ) чрез SNS. Фармакологичните и генетични проучвания показват, че при намаляването на AMPK, VMH предизвиква загуба на тегло и причинява увеличаване на термогенната програма при НДНТ. Първоначално беше описано, че намаляването на активността на AMPK в VMH в отговор на хормоните на щитовидната жлеза увеличава активността на SNS към НДНТ, стимулирайки термогенезата. Оттогава са описани много други периферни сигнали, които споделят същия механизъм на действие, като костен морфогенен протеин 8B (BMP8B), лептин, тип 1 глюкагоноподобен пептид (GLP1), естрадиол или никотин, следователно AMPK (VMH ) -SNS-BAT път се постулира като каноничен път в хипоталамусния контрол на термогенезата, който може да бъде терапевтична цел в борбата срещу затлъстяването и свързаните с него метаболитни усложнения.

ХИПОТАЛАМЕН АМПК КАТО РЕГУЛАТОР НА ГЛУКОЗНАТА ХОМЕОСТАЗА

В мозъка можем да открием невронален тип, който е чувствителен към глюкозата, разположен в специфични региони, сред които има някои ядра на хипоталамуса. Излишъкът от глюкоза инхибира активността на AMPK в хипоталамуса, предизвиквайки продължителна хипогликемия, ефект, който се регулира главно от ARC и VMH. Противно на това, когато концентрациите на глюкоза са ниски, активността на AMPK се увеличава, така че периферните тъкани са по-малко чувствителни към инсулин и следователно нивата на серумна глюкоза се увеличават, което води до хипергликемия. В допълнение към регулирането на кръвната глюкоза, хипоталамусният AMPK действа и върху производството на чернодробна глюкоза и контролира други сигнали, които модифицират синтеза на глюкоза, като лептин или фруктоза.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

AMPK действа като ключов сензор в енергийния баланс чрез интегриране на хранителни и хормонални сигнали в хипоталамуса. Уместността на тези данни е интересна от терапевтична гледна точка. Известно е, че няколко агента с потенциални анти-затлъстяващи и/или антидиабетни ефекти, които понастоящем са в клинична употреба, като метформин, действат чрез AMPK на централно и/или периферно ниво. Освен това, орексигенният ефект и увеличаването на теглото на антипсихотичните лекарства, използвани в световен мащаб, като оланзапин, също се медиират от хипоталамусния AMPK. Като цяло, тези доказателства правят сигнала за хипоталамусния AMPK интересна цел за разработването на лекарства против затлъстяване.

ЗА ДА ПРОЧЕТЕТЕ ПОВЕЧЕ

Hardie DG, Ross FA, Hawley. SA „AMPK: хранителен и енергиен сензор, който поддържа енергийната хомеостаза“. Nat Rev Mol Cell Biol 13 (4) (2012) 251-62.

Minokoshi Y, Alquier T, Furukawa N, Kim YB, Lee A, Xue B, Mu J, Foufelle F, Ferré P, Birnbaum MJ, Stuck BJ, Kahn BB. „AMP-киназата регулира приема на храна, като реагира на хормонални и хранителни сигнали в хипоталамуса“. Nature 428 (6982) (2004) 569-74

López M, Varela L, Vázquez MJ, Rodríguez-Cuenca S, González CR, Velagapudi VR, Morgan DA, Schoenmakers E, Agassandian K, Lage R, Martínez de Morentin PB, Tovar S, Nogueiras R, Carling D, Lelliott C, Gallego R, Orešifi M, Chatterjee K, Saha AH, Rahmouni K, Diéguez C & Vidal-Puig A. „Хипоталамичният AMPK и метаболизмът на мастните киселини медиират регулирането на енергийния баланс в щитовидната жлеза“. Nature Medicine 16 (2010) 1001-08.

López M, Lage R, Saha AK, Pérez-Tilve D, Vázquez MJ, Varela L, Sangiao-Alvarellos S, Tovar S, Raghay K, Rodríguez-Cuenca S, Deoliveira RM, Castañeda T, Datta R, Dong JZ, Culler M, Sleeman MW, Álvarez C, Gallego R, Lelliott CJ, Carling D, Tschöp MH, Diéguez C & VidalPuig A. Хипоталамовият метаболизъм на мастните киселини медиира орексигенното действие на грелин. Клетъчен метаболизъм 7 (2018) 389-99.

López M, Nogueiras R, Tena-Sempere M & Diéguez C. „Хипоталамусен AMPK: каноничен регулатор на енергийния баланс на цялото тяло“. Отзиви за природата. Ендокринология. 12 (7). (2016). 421-32.