Атеросклерозата е имуновъзпалително заболяване, при което патофизиологичните механизми включват модели на възпаление и епигенетични промени, които променят генетичната експресия на различни възпалителни и невъзпалителни медиатори. Epigenetics предлага обяснения за това как диетата, факторите на околната среда и начина на живот могат да повлияят на появата и прогресирането на заболяването и как промените могат да бъдат предадени на следващите поколения без промени в ДНК последователностите. Статините чрез своите плейотропни ефекти предлагат много полезен инструмент за контролиране на прогресията на плаките и последващите последици от нея.

Въведение

Атеросклерозата е прогресивно имуно-възпалително заболяване, характеризиращо се с натрупване на липиди в средата на големи и среднокалибрени артерии. Понастоящем се счита за често срещано заболяване, при което мастните отлагания, атерома плаки, се появяват във вътрешния слой на артериите [1]. Образуването на тези плаки започва с отлагането на малки кристали в интимата и в нейния подлежащ мускулен слой, който нараства с пролиферацията на фиброзна тъкан и гладкомускулната тъкан, която я заобикаля, като се придвижва към вътрешността на артериите с последващото намаляване на притока на кръв. Склерозата на артериите се причинява от намаляването на съединителната тъкан от фибробласти и отлагането на калций в лезията [1]. В крайна сметка неравна повърхност води до образуване на съсиреци и тромбоза, което води до внезапно препятствие на кръвния поток [2].

Сред рисковите фактори са описани: хиперлипидемия, захарен диабет, високо кръвно налягане и тютюнопушене. Следователно атеросклерозата представлява най-важната причина за сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност в световен мащаб. Разбирането на патофизиологичните механизми позволи разработването на терапевтични стратегии, които водят до значително намаляване на клиничните прояви и острите усложнения на тази същност [2].

Конкурентните инхибитори на 3-хидрокси-3-метил глутарил КоА редуктаза, по-известни като статини, показват през годините способност да намаляват появата и прогресията на атеросклерозата. Това ги прави алтернатива за профилактика и прогресиране на атеросклероза [3]. Сред проучванията, които демонстрират използването му, Обосновка за употребата на статини в превенцията: интервенционен опит за оценка на розувастатин (JUPITER) показва 44% намаляване на честотата на основните съдови събития: инфаркт на миокарда, инсулт, реваскуларизация, хоспитализация за нестабилна стенокардия или съдова смърт. С това използването му за намаляване на сърдечно-съдовите рискови фактори и превантивния характер е оправдано [4].

Механизмите, чрез които статините упражняват този ефект на съдово ниво, надхвърлят силата на инхибиране на ендогенното производство на холестерол. Установени са различни плейотропни ефекти, включващи имунологични, възпалителни и ендотелни функционални компоненти, които благоприятстват намаляването на сърдечно-съдовия риск при лекуваните пациенти [3].

Настоящият преглед има за цел да актуализира патофизиологичните концепции за атеросклероза и плейотропните ефекти на статините при сърдечно-съдови заболявания от атеросклеротичен произход.

За този преглед са използвани търсачки за научни статии в MEDLINE, Medscape и UpToDate. Акцент беше поставен върху настоящата патофизиологична концепция, за да се развият референции относно епигенетиката и ефектите на статините, извън настоящата концепция за нея.

Какво е новото в патофизиологията на атеросклерозата

Хематопоетични клетки и атеросклероза
От няколко години е известно, че пациентите с хиперхолестеролемия имат повишен брой възпалителни клетки (неутрофили и моноцити) в периферната кръв, които са свързани с висок риск от остри коронарни събития [1], [5]. Хиперхолестеролемия, особено повишени нива на окислен LDL холестерол (oxcLDL), също е наблюдавана да индуцира миграцията на моноцити към атероматозна плака. Това благоприятства растежа, който води до неговата нестабилност и произтичащите от това усложнения. Тази ситуация се потвърждава с последващи проучвания, където се наблюдава, че хиперхолестеролемията, причинена от диетата, насърчава миграцията на моноцити, идентифицирани от диференциращите клъстери CD16 ─ CD14 +, към атероматозната лезия [6], [7]. Други животински модели на хиперхолестеролемия показват, че броят на моноцитите в периферната кръв е пряко свързан с размера на атероматозната лезия [8]. По подобен начин хиперхолестеролемията предизвиква освобождаване на растежен фактор от гранулоцитни колонии, с последващо повишаване на неутрофилите, което има пряка връзка с появата, прогресията и тежестта на атеросклерозата [7], [9].

При животински модели е показано, че хиперхолестеролемията индуцира пролиферацията на възпалителни клетъчни предшественици, които се освобождават в общото кръвообращение в резултат на стимулация на LDL рецептора [9]. Тези клетъчни предшественици мигрират към далака, който служи като резервоар, където те се стимулират от интерлевкин 3 (IL-3) и гранулоцитен колония-макрофаги стимулиращ фактор (GM-CFS). Те се размножават и диференцират в моноцити, които се набират в атероматозни лезии. Тези открития предполагат, че холестеролът е в състояние да мобилизира възпалителни прогениторни клетки извън костния мозък, което благоприятства екстрамедуларната миелопоеза и бързото прогресиране на съдови лезии [10] (Фигура 1).

генната експресия

Фигура 1. Ефекти от високите нива на холестерол върху костния мозък, далака и артериите.

Възпаление и атеросклероза
Атеросклерозата се счита за хронично възпалително заболяване на артериалната стена. Това твърдение се основава на откритията за голям брой фагоцитни клетки в атероматозните плаки [11]. Освен това са установени повишени нива на възпалителни биомаркери в кръвта на пациенти, страдащи от сърдечно-съдови заболявания и атеросклероза [12]. Моноцитите традиционно могат да бъдат разделени на две субпопулации, известни като класически или възпалителен закон-6С (Високо), а не класически или постоянен закон-6C (ниско). Съществуват съществени разлики във вида и количеството на хемокиновите рецептори върху мембраната на всяка популация. Изследванията за картографиране на популацията на моноцити/макрофаги в миши модели показват, че резидентните моноцити непременно произхождат от възпалителни лимфоцити [12], [13].

Имуно-медиираното възпаление е основен компонент на атеросклеротичния процес. Комплементната система, рецептори Платен (TLR) и взаимодействията между тях, могат да представляват интерес по отношение на патогенезата и терапевтичните цели при атеросклероза. Проучванията при животни показват, че инхибирането на С3 до С5 намалява атеросклерозата. Междувременно клиничните проучвания показват, че допълват и Платен те са свръхекспресирани при атеросклеротични заболявания, въпреки че интервенционните клинични изпитвания са се провалили в това отношение [14], [15].

Фигура 2. Епигенетични процеси.

В допълнение към метилирането на ДНК в рамките на патофизиологичния спектър е описан и друг механизъм, участващ в произхода и предразположението към атеросклероза. Некодиращите РНК са описани като епигенетични регулатори [21]. Транскрипцията на генома в различни форми на РНК, включително некодиращи РНК, вече е добре установена. Некодиращите РНК се считат за епигенетични белези, тъй като те участват в контрола на генната експресия, без да включват промени в нуклеотидната последователност или в броя на копията на ДНК [22]. Некодиращите РНК не водят до промени в молекулата на ДНК, но са отговорни за контрола на генната експресия по посттранскрипционен начин чрез свързване с целевите РНК на пратеника. По този начин те насърчават, разграждат или инхибират неговата транслация, като избягват генната експресия във всички случаи.

Най-добре проучените и характеризирани некодиращи РНК са микро РНК, които са отговорни за фина настройка и насочване на транслацията на до 60% от кодиращите протеини гени при хората. В момента има повече от 1000 микро РНК, описани при хора. През последните години важната роля, която те играят при сърдечно-съдови заболявания, е описана не само като молекули, участващи в патогенезата на различните сърдечно-съдови фенотипове, но и като възможни биомаркери на риска и прогресирането на сърдечни заболявания като остър инфаркт. Миокард, сърдечно-съдови заболявания или сърдечна недостатъчност [23] В този смисъл важен резултат, който обяснява решаващата роля на микро РНК в развитието на сърдечно-съдовата система, е този, който описва елиминирането при мишки на Dicer (RNase, която обработва пре-микро РНК) носи дефекти в ангиогенезата, формирането на съдовете и сърдечното развитие [24].

Изследването на микро РНК им позволи да бъдат свързани с много от основните процеси или механизми, участващи в развитието на артериосклероза. По този начин е показано, че микро РНК функционират като ключови двигатели на генната експресия и следователно на функционалността на различните видове клетки, участващи в артериосклерозата (ендотелни клетки, съдови гладкомускулни клетки, моноцити и макрофаги). В допълнение, те са замесени в контрола на процеси като възпаление, сърдечен и липопротеинов метаболизъм, биосинтез и поглъщане на холестерол, сърдечно ремоделиране, ендотелна дисфункция, ангиогенеза или в диференциация на клетки, миграция и пролиферация.

Наред с регулирането на вътреклетъчните цели, се съобщава, че микро РНК присъстват в кръвта при физиологично значими концентрации. Въпреки че стимулите, които активират секрецията на микро РНК в циркулацията, не са ясни, циркулиращите микро РНК могат да бъдат стабилно транспортирани и доставени до целевите клетки благодарение на включването им в апоптотични тела [22], екзозоми, HDL частици и образуване на комплекс с аргонавт [ 22]. Необходими са повече изследвания, за да се изясни дали циркулиращите ендогенни микро РНК могат да бъдат насочени към целевите клетки, за да се улесни комуникацията между различните органи и по този начин да се регулира генната експресия на системно ниво. Ролята на циркулиращите микро РНК като специфични биомаркери на заболяването е много по-проучена [22].

Предизвикателството при този тип проучвания е да се идентифицират точно и възпроизводимо специфични микро РНК или набор от тях, които могат да се използват като биомаркери на риска или прогресията на заболяването и които позволяват идентифициране на пациентите, податливи на развитие на заболяването.

И накрая, беше описано, че някои микро РНК могат да увеличат пролиферацията и диференциацията на човешките кардиомиоцити от ембрионални стволови клетки или човешки родови клетки [25]. Освен това, използвайки тези специфични микро РНК, препрограмирането на възрастни фибробласти може да се увеличи директно в клетки с кардиомиоцитна линия [26]. Съобщава се също така, че свръхекспресията на микро RNA-17-92 клъстера при мишки увеличава пролиферацията на сърдечни предшественици и улеснява сърдечната регенерация след остър миокарден инфаркт [25]. По този начин е възможно да се мисли, че тези микро РНК могат да се превърнат в терапевтични цели за възстановяване на сърдечни увреждания и регенерация на сърцето.

Статини и атеросклероза
Основният механизъм на действие на статините е инхибирането на 3-OH-3-methylGlutaryl CoA редуктазата, ключов ензим в процеса на ендогенен синтез на холестерол. При тях се открояват плейотропните ефекти на статините, които се проявяват на имунологично ниво, където регулират възпалителния отговор на различни нива [27].

Статините са свързани с регулирането на експресията на молекули от клас II на основния комплекс за хистосъвместимост, който се медиира от интерферон гама (INF γ) [2]. Този ефект на тази фармакологична група се медиира от инхибиране на експресията на клас II транзактиватор pIV на основния комплекс за хистосъвместимост, основен промотор на експресията на основния комплекс на хистосъвместимост клас II, изискващ наномоларни и микромоларни концентрации на статини. От статините този, който има най-голям ефект върху инхибирането на този промотор, е аторвастатин [23]. Въпреки това, инхибиторният ефект върху основния комплекс за хистосъвместимост е специфичен за клас II, тъй като не са наблюдавани ефекти върху основен комплекс за хистосъвместимост от клас I [23].

Статините също влияят на костимулиращи сигнали за активиране на Т-клетки, подобно на това, което правят с основния комплекс за хистосъвместимост. Статините регулират експресията на костимулиращи молекули като CD40, CD80 и CD 86 в лимфоцити, макрофаги, микроглии и ендотелни клетки. На свой ред статините също така потискат индуцираното от цитокини съзряване на дендритните клетки, което води до намалена експресия на хемокиновия рецептор CC 7, CD 40, CD 83, CD 86 и HLA DR и съответно до активиране на Т лимфоцитите [4], [ 28].

Във връзка с молекулите на адхезия на левкоцитите, статините могат да блокират повърхностния белтък на левкоцитите, наречен LFA1, който се свързва с междуклетъчната адхезионна молекула I (ICAM1), която, освен че улеснява левкоцитната диапедеза, осигурява и стимулиращи сигнали за Т лимфоцитите [4].

Заключения

Атеросклерозата представлява основната причина за сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност в западното общество. Напредъкът в разбирането на патофизиологията позволи не само да се подобри лечението и да се предотвратят усложнения, но и да се разработят нови лечения, насочени към терапевтични цели, свързани с контрола на възпалението и епигенетичните промени, наблюдавани в патологията. Идват нови терапевтични инструменти за контрол и стабилизиране на атероматозни плаки. Въпреки това, статините продължават да бъдат основното оръжие за тази цел, тъй като с техния механизъм на действие върху нивото на холестерола в плазмата и поради плейотропните ефекти, те предлагат много широка полезност, с оптимален профил на безопасност и разходи.

Декларация за конфликт на интереси
Авторите са попълнили формуляра за декларация за конфликт на интереси на ICMJE, преведен на испански от Medwave, и декларират, че не са получили финансиране за извършване на статията/изследването; да няма финансови взаимоотношения с организации, които могат да проявят интерес към публикуваната статия, през последните три години; и липса на други взаимоотношения или дейности, които биха могли да повлияят на публикуваната статия. Формулярът може да бъде поискан, като се свържете с отговорния автор.

Атеросклерозата е имунно-възпалително заболяване, при което патофизиологичните механизми включват модели на възпаление и епигенетични промени, които променят генната експресия на няколко възпалителни и невъзпалителни медиатори. Epigenetics предлага обяснения за това как диетата, факторите на околната среда и начинът на живот могат да повлияят на появата и прогресирането на заболяването и как тези промени могат да бъдат предадени на следващите поколения без никакви промени в ДНК последователностите. Статините чрез своите плейотропни ефекти предоставят полезен инструмент за контролиране на прогресията на плаките и последващото им въздействие.

Автори: Марсело Сторино Фарина [1,2], Жайро Роджано Рада [1], Антоний Молина Гаридо [1], Ксиомара Мартнез [1], Алфредо Пулгар [1], Роксана Панягуа [1], Хорхе Гаридо [1]

Принадлежност:
[1] Служба за вътрешни болести, болница д-р Мигел Перес Каресо, IVSS, Каракас, Венецуела
[2] Clinica Fйnix Salud, Каракас, Венецуела

Кореспонденция на:
[1] Сграда на Лома Ескондида
Етаж 8
Апартамент 87
Lomas del Бвила Урбанизация
Зелена пръчка
Община Сукре
Miranda State CP 1070
Венецуела

Цитат: Storino Farina M, Rojano Rada J, Molina Garrido A, Martínez X, Pulgar A, Paniagua R, et al. Статини и атеросклероза: ролята на епигенетиката. Medwave 2015 ноември; 15 (10): e6324 doi: 10.5867/medwave.2015.10.6324

Дата на изпращане: 27.07.2015г

Дата на приемане: 8.11.2015

Дата на публикуване: 26.11.2015

Източник: не е поискано

Тип рецензия: отзив от пет външни рецензенти, двойно сляпо

Коментари (0)

Радваме се, че се интересувате от коментар на една от нашите статии. Вашият коментар ще бъде публикуван незабавно. Medwave обаче си запазва правото да го премахне по-късно, ако редакционното ръководство счита коментара ви за: обиден по какъвто и да е начин, без значение, тривиален, съдържа езикови грешки, съдържа политически харанги, е с търговска цел, съдържа данни от някой в ​​или предлага промени в управлението на пациентите, които не са публикувани преди това в рецензирано списание.

Все още няма коментари по тази статия.

За да коментирате, трябва да влезете

Medwave публикува HTML изгледи и PDF изтегляния на статия, заедно с други показатели в социалните медии.

Възможно е да има 48-часово закъснение при актуализиране на статистиката.