Обобщение

Целиакия (CD) има широк спектър от клинични прояви и най-често се диагностицира при пациенти през четвъртото и петото десетилетие от живота. Диагнозата на CD се потвърждава от комбинация от клинични, серологични и морфологични находки, свързани с отговор на диета без глутен. При биопсични образци на лигавицата на тънките черва отклоненията варират от минимални (увеличаване само на вилозни интраепителни лимфоцити) до тежки (намаляване на вили с хиперплазия на криптите). Разпознаването на CD е важно, тъй като подходящата терапия за това състояние ще избегне риска от сериозни усложнения.

Достъпът е предоставен от

Въведение

Целиакия (CD, чувствителна към глутен ентеропатия) е състояние, при което генетично предразположените индивиди са по-имунно реагиращи на проламините, като глиадин от диетична пшеница и подобни протеини в ечемик, ръж и (евентуално) овесени ядки. Диагнозата на CD е важна по няколко причини:

Въз основа на резултатите от скорошни проспективни изследвания, CD е често срещано заболяване, което може да засегне както 1: 200, така и 1: 300 души в западните страни;

Нелекуваният CD се свързва с голямо разнообразие от симптоми и признаци, заболеваемост и от време на време смърт, причинена от неопластични усложнения;

Лечението с диета без глутен, обикновено през целия живот на пациента, обръща клиничните аномалии и изглежда също така предотвратява злокачествени усложнения (1, 2, 3).

КЛИНИЧНИ РЕЗУЛТАТИ

Класическото представяне на CD е силен синдром на малабсорбция с диария, стеаторея и загуба на тегло. Тъй като началото на класическите случаи обикновено е в детска възраст, неспособността да процъфтява е основно оплакване. В резултат на неотдавнашните серологични изследвания и биопсии стана ясно, че CD може да бъде по-фино заболяване с протеинови прояви, което се диагностицира за първи път в ранна възраст или по-късно. Всъщност в някои серии около 25% от пациентите, които в крайна сметка показват CD, се диагностицират след 45 до 50 години. Най-важните клинични находки при атипично, „късно настъпващо“ или латентно CD включват нисък ръст, безплодие, периферни невропатии, дефицит на желязо и/или фолиева киселина, остеопороза, повтарящи се коремни болки (деца), „лошо храносмилане“ (възрастни) и стоматологично лечение . дефекти на емайла; Диарията обикновено е минимална или липсва, а малабсорбцията се открива само чрез специфични тестове (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). Освен това наскоро се предполага, че CD е действителната причина за симптоми при някои пациенти, диагностицирани със синдром на раздразнените черва (11, 12).

Ако не се лекува, CD (цветен или фин) е свързан със сериозни дългосрочни усложнения. В сравнение с контролните популации са определени следните аномалии:

Повишен риск от езофагеален плоскоклетъчен карцином (може би свързан с дефицит на следи от метали, като цинк) (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Повишен риск от първични аденокарциноми на тънките черва (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Повишен риск от развитие на неходжкинов лимфом, особено Т-клетъчен лимфом от ентеропатичен тип. Последната неоплазма на практика е ограничена до пациенти с CD, много от които са преминали кратък курс на CD за възрастни. Този Т-клетъчен лимфом може да се прояви като „рефрактерна болест“. В своята еволюция, Т-клетъчният лимфом от тип ентеропатия представя за първи път лимфоепителни лезии на тънките черва на целиакия-подобен хистологичен фон. Неопластичната прогресия се характеризира с улцерозен йеюнит и в крайна сметка откровен лимфом с чревни стени, обструкция и кръвоизлив. Морфологията на клоналните Т-клетки е силно променлива, с малки клетки, големи клетки и смесени форми. Клиничният курс обикновено е кратък (13, 15, 16, 17, 18, 19).

Както беше отбелязано по-горе, строга безглутенова диета, прилагана повече от 5 години, изглежда елиминира риска от тези новообразувания (14).

Други лезии, свързани с нелекуван CD, включват лимфоцитен гастрит и лимфоцитен колит. Въпреки че разпространението на тези две състояния при новодиагностицирани пациенти с CD все още не е ясно, тяхното развитие означава дифузна чувствителност на червата към причинени от глутен увреждания (20, 21, 22, 23). Например при пациенти с CD и лимфоцитен гастрит стомашната лигавица ще се нормализира или ще се нормализира след въвеждането на безглутенова диета (20).

Друга асоциирана лезия е дерматит херпетиформис (DH), сърбежна папуловезикуларна кожна лезия, която се разпределя симетрично върху скалпа, седалището и крайниците. Характеризира се с гранулирано отлагане на IgG в епидермално-дермалната връзка. Повечето пациенти с DH (70–90%) ще имат тежка лигавична лезия при биопсия на тънките черва; напротив, ∼ 10% от пациентите с CD ще развият DH в даден момент от клиничния си курс. Кожните лезии се разрешават, когато пациентът получава диета без глутен (1, 2, 3, 22, 24).

И накрая, някои имунни нарушения изглежда са свързани с CD: селективен дефицит на IgA, инсулинозависим захарен диабет, синдром на Sjogren и автоимунен тиреоидит (1, 2, 3, 25).

ПАТОГЕНЕЗА

Патогенезата на CD все още не е напълно изяснена. Има генетична податливост; пациентите с CD имат преобладаване на HLA клас II DQ2 и/или DQ8 молекули. Извлечените от глиадин пептиди се обработват от молекули HLA клас II за представяне на помощни Т клетки в чувствителна лигавица, които може да са били грундирани от задействащ ефект (като инфекция с аденовирус 12). Помощните Т клетки се активират и организират промени, които водят до ентеропатия, включително инвазия на повърхностния епител от CD8 Т клетки. Предлага се и компонент на ранна директна токсичност на глиадин в ентероцитите, което води до стимулиране на HLA молекулите в подлежащите ентероцити и макрофаги (1, 2, 3, 26, 27).

Трансглутаминазата е нормален чревен ензим, който се освобождава по време на нараняване и стабилизира омрежването на протеини в гранулационната тъкан. Глиадин и трансглутаминаза се обединяват, за да образуват неоепитоп, който се превръща в цел на отговор на антитела. По този начин CD представлява сложна поредица от клетъчни и хуморални имунни отговори. Трансглутаминазата наскоро беше идентифицирана като епитоп, разпознат от антиендомизиално антитяло, чувствителен и специфичен маркер за CD (вижте раздела "Диагностика" на тази статия; 26, 28, 29, 30). Отстраняването на глиадин спира прякото увреждане на лигавицата и премахва субстрата, необходим за образуването на неоепитопа, който разпространява имунологично опосредствано увреждане (2, 30).

ДИАГНОСТИКА

Златният стандарт за диагностика остава биопсията на лигавицата на тънките черва (1, 2, 3). Както ще се види в следващия раздел, лигавицата на тънките черва може да покаже редица отклонения от минимални до тежки. С повишената информираност за CD като причина за фини признаци и симптоми, серологичният скрининг за CD сега се извършва често. Най-чувствителният и специфичен профил за CD е откриването на анти-трансглутаминаза и IgA антитела. Тъй като повече от 3% от пациентите с CD също имат дефицит на IgA, тази кохорта ще демонстрира фалшиво отрицателни тестове за антиендомизиални антитела. IgG антиглиадиновите автоантитела също се откриват при пациенти с CD, но са по-малко специфични от останалите току-що обсъдени антитела и присъстват при други възпалителни заболявания на червата (31, 32).

Диагнозата на CD се подкрепя от недвусмислен отговор на безглутенова диета, с намаляващи титри на антитела и повторна биопсия на лигавицата, показваща обръщане на хистологичната находка към или към нормален външен вид. Хистологичната ремисия обаче може да отнеме няколко години и обикновено е по-дълга при възрастни, отколкото при деца (28, 29, 30, 33). Сега презареждането с глутен се извършва рядко и се ограничава до кърмачета и деца, при които алергията или непоносимостта към протеини от краве мляко е объркваща променлива, или до пациенти с двузначна първа биопсия и/или отговор. Подвеждащо ограничение на глутена (10).

ПАТОЛОГИЯ

При ендоскопия външният вид на лигавицата на дванадесетопръстника ще варира в зависимост от тежестта на CD. Латентният CD обикновено не показва тежка аномалия и показва нормални полукръгли гънки. При явно заболяване, гънките могат да изглеждат опечени или назъбени; при тежко заболяване гънките могат да намалят по размер и брой или да отсъстват напълно (34). Мозаичен модел на кръвоносни съдове може да бъде очевиден и при тежък CD. Въпреки това, някои пациенти с хистологично тежък CD имат нормално изглеждаща лигавица при ендоскопия и се съобщава за лющене на полукръгли гънки с много причини за дуоденит, различни от CD (35, 36, 37).

Тъй като клиничният и ендоскопски спектър на CD се разширява, разнообразието от хистологични находки, съвместими с диагнозата серологично положителен CD, също се увеличава:

Увеличаване на интраепителните лимфоцити (IEL; Фиг. 1). Това е първият и най-чувствителен маркер за ефектите на глутена върху лигавицата на тънките черва; Следователно, това е основната хистологична характеристика на CD. Увеличението се определя като> 40 лимфоцити на 100 горни повърхности или ентероцити на криптите. По-голямата част са CD2 +, CD3 +; 70 до 90% са CD8 + Т клетки. При латентните форми на CD повишението на IEL често е единствената аномалия; Космата архитектура и клетъчност на ламина проприа са в нормалните граници (38, 39, 40). Преброяването на IEL трябва да се извършва върху добре ориентирани вили в участъци с дебелина 3-4 μm. Голдщайн и Андерхил (40) предполагат, че струпването на лимфоцити (≥12) в епитела по върховете на ворсинките и че те се разпространяват равномерно по страните на ворсинките е улика, че CD може да присъства.

доклад

Травма от блато тип I. Вълните са нормални, с изключение на умерено увеличаване на интраепителните лимфоцити, особено на върховете на вилите.

Изображение в пълен размер

Повишена клетъчност в собствената ламина. При CD с аномалии на вилозите/криптите плазмените клетки, лимфоцитите и еозинофилите се увеличават, особено в горната половина на лигавицата. Броят на еозинофилите може да бъде изненадващ; увеличаването му обаче е паралелно с увеличаването на мононуклеарните възпалителни клетки, което е откритие, което е против диагнозата алергичен ентерит. Неутрофилите също са част от възпалителния отговор и могат да бъдат многобройни в собствената ламина (1, 2, 3, 39). Ако обаче е свързан с криптит или абсцес на криптата, трябва да се обмисли алтернативна диагноза (като автоимунна ентеропатия, пептично увреждане или болест на Crohn).

Увреждане на ентероцитите (фиг. 2). В латентен или минимално отклонен CD ентероцитите са нормални. Въпреки това, при тежки наранявания, апикалната цитоплазма обикновено се вакуолизира; Самите клетки са по-къси от нормалното и лесно се отделят от подлежащата базална мембрана (1, 2, 3, 38, 39).

Травма от блато тип III. ДА СЕ, при ниска мощност има на практика вилозно разкрасяване, свързано с хиперплазия на криптите. Б., при по-висока сила са очевидни увеличен брой повърхностни интраепителни лимфоцити и увреждане на ентероцитите.

Изображение в пълен размер

Космата атрофия/хиперплазия на криптата (фиг. 2). Тези промени представляват сериозни щети и могат да бъдат оценени само в добре ориентирани секции (39). Като общо правило, пропорциите на космати крипти могат да бъдат оценени, ако паралелно могат да бъдат идентифицирани четири или повече крипти, неопасна матрица, съседна една на друга в пробата за биопсия. Правенето на по-дълбоки разрези през тъканния блок може да разкрие тези области. Също така, трябва да се помни, че власинките, които се припокриват и са в съседство с лимфоидни възли/фоликули, обикновено са притъпени или липсват и такива области не трябва да се избират за анализ.

Всички тези промени могат да бъдат фокусни; следователно една биопсия може да даде фалшиво отрицателни резултати. Диагностичната ефективност се увеличава с по-голям брой проби (до четири). Ако се получи само една проба, получаването на множество нива може да разкрие области с анормална лигавица (39).

Както се вижда от тази дискусия, хистологичният спектър на промените в CD е толкова разнообразен, колкото и клиничното представяне. Тези морфологични находки са кодирани в модификация на оригиналната класификация на Марш (39; Таблица 1)

Таблица в пълен размер

Огнеупорен CD се отнася до случая на тези пациенти, за които се смята, че имат CD и спират да реагират клинично и хистологично на безглутенова диета. Възможните причини за огнеупорен CD включват неразпознат прием на глутен, липса на спазване на безглутенова диета и развитие на лимфом (3). Пациентите, които никога не са реагирали на безглутенова диета, вероятно нямат CD (41). Патологичните характеристики на огнеупорните DC не са добре дефинирани; Възможните находки включват развитието на удебелен субепителен колагенов слой, изтъняване на лигавицата и подскриптално мононуклеарно възпаление и доказателства за лимфом (19, 42).

ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОСТИКА

Комбинацията от клинични, серологични и хистологични находки плюс отговор на безглутенова диета потвърждава диагнозата на CD при повечето пациенти. При биопсия обаче някои други състояния могат да имитират аспекти на CD. Някои от тези полезни условия и точки за диференциална диагностика са обобщени тук:

Автоимунна ентеропатия: увреждане/разрушаване на криптата; Анти-ентероцитни антитела в 50% от случаите. Начало обикновено през първите 6 месеца след раждането.

Тропически бръмбар: липса на антиендомизиални антитела; Отговор на лечението с антибиотици и фолати.

Често променлив имунодефицит: малко или никакви плазмени клетки; изразена лимфоидна нодуларна хиперплазия; Честа инфекция с лямблии.

Инфекциозен ентерит (обикновено вирусен): нормален IEL брой.

Непоносимост към хранителни протеини (яйца, краве мляко и др.): Повишени еозинофили; Други алергични прояви (астма, атопия); Отговор на елиминиращи диети.

Развитие на лимфом: атипичен лимфоиден инфилтрат; висок индекс на подозрение; Образни изследвания, показващи масивни лезии.