ОПИСАНИЕ

дутастерида

Дутастерид е синтетичен азастероид, който действа като специфичен инхибитор на 5α-редуктаза, вътреклетъчен ензим, който превръща тестостерона в дехидротестостерон. Използва се при лечението на доброкачествена хиперплазия на простатата.

Механизъм на действие: Дутастерид инхибира превръщането на тестостерон от 5 в -дехидротестостерон (DHT), който е андроген, отговорен за първоначалното развитие и последващата хиперплазия на простатната жлеза. Тестостеронът се превръща в DHT от ензима 5 а-редуктаза, който съществува като 2 изоформи, тип 1 и тип 2. Изозимът тип 2 е активен главно върху репродуктивните тъкани, докато изоцимът тип 1 също е отговорен за превръщането. кожата и черния дроб.

Дутастерид е конкурентен и специфичен тип 1 и тип 2 инхибитор на 5α-редуктаза, с който образува стабилен ензимен комплекс. Дисоциацията на този комплекс е оценена при различни условия "in vitro" и "in vivo" и е изключително бавна. Дутастерид не се свързва с човешкия андрогенен рецептор.

Максималният ефект на дневните дози дутастерид при намаляване на DHT зависи от дозата и се наблюдава в рамките на 1 до 2 седмици. След 1 и 2 седмици дневно лечение с 0,5 mg дутастерид, серумните концентрации на DHT са намалени съответно с 85% и 90%. При пациенти с доброкачествена хиперплазия на простатата, лекувани с дутастерид 0,5 ing/ден в продължение на 1 година, средното намаление на серумния DHT е 94%. Средното увеличение на серумния тестостерон е 19%, но остава в рамките на човешкия физиологичен диапазон.

При пациенти с ДПХ, лекувани с дутастерид 5 mg/ден или плацебо в продължение на 12 седмици преди трансуретрална резекция на простатата, средните концентрации на DHT в простатната тъкан са значително по-ниски в групата на дутастерид в сравнение с плацебо (съответно 784 и 5793 pg/g, стр

Възрастни мъже с диабет тип 2 и генетично наследен дефицит на 5α-редуктаза също показват намалени нива на DHT. Тези мъже с дефицит на 5α-редуктаза имат малка простатна жлеза за цял живот и не развиват ДПХ. С изключение на урогенитално свързани дефекти, налични при раждането, не са наблюдавани клинични промени, свързани с дефицит на 5a-редуктаза при тези индивиди.

Профилът на плазмените липиди и костната минерална плътност се оценяват след 52 седмици от 0,5 mg дутастерид веднъж дневно при здрави доброволци. Не се наблюдават промени в костния минерал, измерени чрез двойна рентгенова абсорбциометрия (DEXA) в сравнение с плацебо или изходно ниво. По същия начин плазменият липиден профил (т.е. общ холестерол, липопротеин с ниска плътност, липопротеин с висока плътност и триглицериди) не е бил повлиян от дутастерид. Не са наблюдавани клинично значими промени в надбъбречните хормони в отговор на стимулация с АСТН.

Фармакокинетика: След прилагане на единична доза от 0,5 mg дутастерид в мека желатинова капсула, времето до максимални серумни концентрации (Tmax) на дутастерид е настъпило за 2 до 3 часа. Абсолютната бионаличност при 5 здрави индивида е била приблизително 60 . Когато лекарството се прилага с храна, пиковите серумни концентрации се намаляват с 10-15%. Това намаляване няма клинично значение.

Дутастерид има голям обем на разпределение (300 до 500 l) и се свързва в голяма степен с плазмения албумин (99,0%) и киселинния алфа-1 гликопротеин (96,6%).

В проучване на здрави индивиди (n = 26), получаващи дутастерид 0,5 mg/ден в продължение на 12 месеца, концентрациите на дутастерид в сперматозоидите са били 3,4 ng/ml на 12 месеца и са подобни на тези, получени в серума.

Дутастерид се метаболизира екстензивно при хора. Проучванията "in vitro" показват, че дутастерид се метаболизира от изоензими CYP3A4 и CYP3A5. И двата изоцима произвеждат метаболитите 4'-хидроксидутастерид, 6-хидроксидутастерид и 6,4'-дихидроксидутастерид. Метаболитът 15-хидроксидутастерид също се образува от CYP3A4. Дутастерид не се метаболизира „in vitro“ от изоензимите на цитохром P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. В човешки серум в стационарно състояние, непроменен дутастерид, 3 основни метаболита (4'-хидроксидутастерид, 1,2-дихидродутастерид и 6-хидроксидутастерид) и 2 второстепенни метаболити (6,4'-дихидроксидутастерид и 15-хидроксидутастерид). "In vitro", метаболитите 4'-хидроксидутастерид и 1,2-дихидродутастерид са много по-малко мощни от дутастерида срещу двете изоформи на 5α-редуктаза. Активността на 6а-хидроксидутастерид е сравнима с тази на дутастерид.

Дутастерид и неговите метаболити се екскретират главно с фекалиите. Приблизително 5% се екскретира като непроменен дутастерид и 40% като свързани с дутастерид метаболити (

% до 90%). В урината са открити само следи от непроменен дутастерид (

Крайният полуживот на дутастерид е приблизително 5 седмици в стационарно състояние. Средната стационарна концентрация на дутастерид в серума е била 40 ng/ml след 0,5 mg/ден в продължение на 1 година. След ежедневно дозиране серумните концентрации на дутастерид достигат 65% стабилна концентрация след 1 месец и приблизително 90% след 3 месеца. Поради дългия полуживот на дутастерид, серумните концентрации остават откриваеми (над 0,1 ng/ml) до 4 до 6 месеца след прекратяване на лечението.

Педиатрична: Фармакокинетиката на дутастерид не е изследвана при лица под 18-годишна възраст.

Гериатрична: необходимо е коригиране на дозата при възрастни хора. Фармакокинетиката и фармакодинамиката на дутастерид са оценени при 36 здрави мъже на възраст от 24 до 87 години след прилагане на единична доза от 5 mg дутастерид. В това проучване полуживотът на дутастерид се увеличава с възрастта (приблизително 170 часа при мъже на възраст от 20 до 49 години, приблизително 260 часа при мъже на възраст от 50 до 69 години и приблизително 300 часа при мъже на възраст над 70 години). От 2167 мъже, лекувани с дутастерид в 3-те клинични проучвания, 60% са на възраст над 65 години и 15% са на възраст над 75 години и повече. Не се наблюдават общи разлики в безопасността или ефикасността между тези пациенти и по-младите пациенти.

Раса: Ефектът на расата върху фармакокинетиката на дутастерид не е проучен.

Бъбречно увреждане: Ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на дутастерид не е проучен. По-малко от 0,1% от стационарната доза от 0,5 mg дутастерид се възстановява в човешката урина, така че не се очаква корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробна недостатъчност: Ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на дутастерид не е проучен. Тъй като дутастерид се метаболизира екстензивно, експозицията може да бъде по-висока при пациенти с чернодробна недостатъчност.

Токсичност: Проведено е 2-годишно проучване за канцерогенност при мишки B6C3F1 в дози 3, 35, 250 и 500 mg/kg/ден за мъже и 3, 35 и 250 mg/kg/ден за жени. По-висока честота на доброкачествени хепатоцелуларни аденоми се наблюдава при дозата от 250 mg/kg/ден (290 пъти максималната препоръчителна доза при мъж от 0,5 mg) само при женски мишки. Два от трите основни човешки метаболита са открити при мишки. Експозицията на тези метаболити при мишки е по-ниска от тази при хора или не е известна.

В 2-годишно проучване за канцерогенност при плъхове Wistar Han, с дози 1,5, 7,5 и 53 mg/kg/ден при мъже и 0,8, 6,3 и 15 mg/kg/ден при жени, повишен аденом на клетъчните клетки на Лейдиг в тестиси в дози 135 пъти максималната препоръчителна доза (53 mg/kg/ден и повече). Увеличение на честотата на хиперплазия на клетъчни клетки на Leydig също се наблюдава при 52 пъти MRHD (доза от 7,5 mg/kg/ден при мъжки плъхове). Установена е положителна корелация между пролиферативните промени в клетките на Leydig и повишаването на нивата на циркулиращ лутеинизиращ хормон с 5 инхибитори на алфа-редуктазата и е в съответствие с ефекта върху хипоталамо-хипофизната ос.-Тестикуларна след инхибиране на 5 алфа-редуктаза. При туморогенни дози нивата на лутеинизиращия хормон при плъхове се увеличават с 167%. В това проучване са изследвани основните човешки метаболити за канцерогенност с приблизително 1 до 3 пъти очакваната клинична експозиция.

Дутастерид е проучен за генотоксичност при анализ на бактериална мутагенеза (тест на Ames), анализ на хромозомни аберации на клетъчни СНО и анализ на микроядрите на плъхове. Резултатите не показват никакъв генотоксичен потенциал на основното лекарство. Два от основните човешки метаболити също са отрицателни, както в теста на Ames, така и в съкратения тест на Ames.

В проучване за плодовитост при женски плъхове пероралното приложение на дутастерид в дози от 0,05, 2,5, 125 и 30 mg/kg/ден води до намален размер на постелята, повишена ембриорезорбция и феминизация на мъжки плодове (намалено аногенитално разстояние) с дози от 2 до 10 пъти максималната препоръчителна доза (доза при животни от 2,5 mg/kg/ден или повече). Телесното тегло на плода също е намалено при дози, по-малки от 0,02 пъти максималната препоръчителна доза при плъхове (0,5 mg/kg).

При плъхове и кучета многократното перорално приложение на дутастерид води до някои животни, проявяващи признаци на неспецифична, обратима, централно медиирана токсичност без хистопатологични промени, свързани с експозиция съответно 425- и 315 пъти по-голяма от очакваната клинична експозиция (на основното лекарство).

ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ

Лечение на симптоматична доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ) при мъже с увеличена простата:

  • Възрастни: препоръчителната доза дутастерид е 1 капсула (0,5 mg), приемана веднъж дневно. .

  • Възрастни: препоръчителната доза дутастерид е 1 капсула (0,5 mg), приемана веднъж дневно, и тамсулозин 0,4 mg, приемана веднъж дневно.

Капсулите трябва да се поглъщат цели и да не се дъвчат или отварят, тъй като контактът със съдържанието на капсулите може да доведе до дразнене на орофарингеалната лигавица. Дутастерид може да се дава със или без храна.

Лечение на алопеция ареата:

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ

Дутастерид е противопоказан при жени и при пациенти с доказана по-рано клинично значима свръхчувствителност (напр. Тежки кожни реакции, ангиоедем) към дутастерид или други алфа-редуктазни инхибитори.

Едновременното приложение на дутастерид и тамсулозин също води до подобни промени в серумния PSA като монотерапия с дутастерид. .

При мъже на възраст от 50 до 75 години с предишна отрицателна биопсия за рак на простатата и изходна стойност на PSA между 2,5 ng/ml и 10,0 ng/ml, лекувани в продължение на 4 години с дутастерид, има по-висока честота (оценка на Gleason 8-10) от рак на простатата в сравнение с мъже, лекувани с плацебо (дутастерид 1,0% спрямо плацебо 0,5%). В 7-годишно, плацебо-контролирано клинично изпитване с друг инхибитор на 5-а-редуктаза (финастерид 5 м), се наблюдават подобни резултати за Gleason резултат 8-10 за рак на простатата (финастерид 1,8% срещу 1,1% плацебо).

5 инхибитора на алфа-редуктазата могат да увеличат риска от развитие на рак на простатата. Не е установено дали ефектът от 5 алфа-редуктазни инхибитори при намаляване на обема на простатата или фактори, свързани с това, влияят върху резултатите от тези проучвания. .

Преди да започнете лечение с дутастерид, трябва да се обърне внимание на други урологични състояния, които могат да причинят подобни симптоми. Освен това могат да съществуват едновременно доброкачествена хиперплазия на простатата и рак на простатата .

Дутастерид е класифициран в категория риск от бременност X. Дутастерид е противопоказан при жени с фертилен потенциал и по време на бременност. Дутастерид е инхибитор на 5-алфа редуктаза, който предотвратява превръщането на тестостерон в дихидротестостерон (DHT), хормон, необходим за нормалното развитие на мъжките гениталии. . Следователно, дутастерид може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато го приема, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалния риск за плода.

Аномалии в гениталиите на мъжките фетуси е очаквана физиологична последица от инхибирането на превръщането на тестостерона в DHT от 5-алфа-редуктазни инхибитори. Тези резултати са подобни на тези, наблюдавани при мъжки бебета с генетичен дефицит на 5 алфа-редуктаза.

Дутастерид се абсорбира през кожата. За да се избегне възможното излагане на плода, жените, които са бременни или биха могли да забременеят, не трябва да боравят с капсули dutasteride softgel. . Ако се осъществи контакт с натрошени капсули, контактната зона трябва незабавно да се измие със сапун и вода.

Дутастерид се екскретира в спермата. Най-високата измерена концентрация на сперма на дутастерид при лекуваните мъже е 14 ng/ml. Ако приемем, че 50-килограмовата експозиция на жена на 5 ml сперма и 100% абсорбция, концентрацията на дутастерид при жената би била около 0,0175 ng/ml. Тази концентрация е над 100 пъти по-ниска от концентрацията, която предизвиква аномалии на мъжките гениталии при проучвания върху животни. Високото свързване на дутастерид с протеини в човешката сперма (над 96%) може да намали количеството на дутастерид, налично за вагинална абсорбция.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Дутастерид се метаболизира екстензивно при хора чрез изоензими CYP3A4 и CYP3A5. Ефектът на силните инхибитори на CYP3A4 върху дутастерид не е проучен. Поради потенциалното взаимодействие трябва да се внимава при предписване на дутастерид на хронични пациенти, подложени на лечение с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. Ритонавир).

Едновременното приложение на верапамил или дилтиазем намалява клирънса на дутастерид и води до повишена експозиция на лекарството. Тази промяна в експозицията на дутастерид обаче не се счита за клинично значима. .

Прилагането на единична доза от 5 mg дутастерид, последвано 1 час по-късно от 12 g холестирамин, не влияе върху относителната бионаличност на дутастерид.

НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ

Най-честите нежелани реакции, съобщени при пациенти с дутастерид самостоятелно или в комбинация с тамсулозин, са импотентност, намалено либидо, нарушения на гърдите (включително чувствителност и уголемяване на гърдите) и нарушения на еякулацията.

Нарушения на еякулацията се наблюдават при повече пациенти на комбинирана терапия (11%) в сравнение с монотерапия (2%) или тамсулозин (4%).

Повече от 4 300 мъже с ДПХ са рандомизирани да получават плацебо или 0,5 mg дневни дози дутастерид в продължение на 2 години в 3 идентични, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания за лечение, последвани от 2-годишно отворено удължаване. По време на двойно-сляпото лечение, 2167 пациенти са били изложени на дутастерид, включително 1772 изложени за 1 година и 1510 изложени за 2 години. Когато са включени отворени разширения, 1009 мъже са били изложени на дутастерид в продължение на 3 години и 812 са били изложени в продължение на 4 години. Възрастта на населението е била 47 до 94 години (средна възраст: 66 години) и повече от 90% са били бели .

Няма специфичен антидот на дутастерид. Следователно, в случаи на съмнение за предозиране, трябва да се осигури подходящо симптоматично и поддържащо лечение, предвид дългия полуживот на дутастерид. .

ПРЕЗЕНТАЦИЯ

AVODART, меки капсули с 0,5 mg дутастерид