По време на пубертета се увеличава не само броят на невроните Kiss1, но и техните връзки с GnRH и способността им да активират последните.

  • Мануел Тена Семпере
  • Институт за биомедицински изследвания Maimonides в Кордоба (IMIBIC). Катедра по клетъчна биология, физиология и имунология, Университет в Кордоба; Университетска болница Рейна София. CIBER Физиопатология на затлъстяването и храненето, Instituto de Salud Carlos III, Кордоба, Испания

основи

Пубертетът е сложен етап от съзряването на всеки индивид, в който освен важни соматични и психологически промени се достига и репродуктивната способност. Тази усъвършенствана зряла програма до голяма степен е продиктувана от мозъчни вериги, много от които са разположени в хипоталамуса, който е отговорен за пълното активиране, в точно определен времеви прозорец, на невроендокринните оси, участващи в контрола на функцията. . Този процес определя темпото или възрастта на пубертета, което се определя предимно от генетични фактори, но което от своя страна е изключително чувствително към влиянието на множество ендогенни и екологични сигнали. Сред последните се открояват хранителните и метаболитните фактори, които позволяват точното приспособяване на възрастта на пубертета към енергийните запаси и метаболитното състояние на организма. По този начин, докато отрицателните състояния на енергийния баланс, като екстремна слабост, свързана с анорексия, водят до забавяне или отсъствие на пубертет, ситуациите на детско затлъстяване обикновено се свързват с по-ранно начало на пубертетно съзряване, особено при момичетата.

Характеризирането на невроендокринните и молекулярните механизми, лежащи в основата на това взаимодействие, привлече значително внимание през последните години, особено в резултат на констатацията, основана на епидемиологични доказателства, че промените във възрастта на пубертета са не само важни последици за съответните физиологични параметри, като като растеж и психологическо съзряване на индивида, а по-скоро увеличава риска от страдания от различни патологии в по-късните етапи, вариращи от метаболитни нарушения до някои видове рак и дори по-кратка продължителност на живота. В тази статия ще направим кратък преглед на някои от последните постижения в нашето разбиране за молекулярните и невроендокринните основи на пубертета, със специално внимание към контрола на системите, отговорни за активирането на репродуктивната ос и нейната модулация чрез метаболизма и хранителни сигнали.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЗДА МОЗЪКА И ХОРМОНИТЕ В ПУБЕРАЛНИЯ КОНТРОЛ

НОВИ МОЛЕКУЛАРНИ МЕХАНИЗМИ В ЦЕНТРАЛНИЯ КОНТРОЛ НА ПУБЕРТА

Изисканият характер на централните механизми за контрол на пубертета беше предвиден чрез идентифицирането през последните десетилетия на множество невропептиди и различни клетъчни типове (не само невронни, но и глиални), участващи в пубертетна регулация. Молекулярните основи на контрола на пубертета обаче се характеризират по-подробно през последните години, което разкри значително ниво на сложност. По този начин, пионерските проучвания на групата на Серджо Охеда, прилагащи транскриптомни и протеомични подходи, както и системна биология, установяват съществуването на йерархично организирани хипоталамусни регулаторни „центрове“, които интегрират различни гени и протеини, които се активират или потискат за много точно време последователността в крайна сметка диктува пубертетно активиране на GnRH неврони. Тези гени/протеини съставляват голяма група транскрипционни фактори и туморни супресорни гени (TSG), сред които могат да бъдат включени и kisspeptins, като се има предвид тяхната функция като инхибитори на туморните метастази. Връзката между функцията на TSG и пубертетно съзряване до момента не е изяснена.

Във всеки случай, публикуваните до момента проучвания също позволяват да се установи, че заедно с „конвенционалните“ механизми за контрол на транскрипцията, централните вериги за контрол на пубертета интегрират различни механизми за епигенетична регулация, които изглежда играят ключова роля в дефиницията на възраст на пубертета. По този начин е доказано, че метилиращият статус на промоторите на различни членове от семейството на репресорите, PcG (от Polycomb Genes), се увеличава в хипоталамуса по време на пубертетно съзряване. Това води до намаляване на репресорите от тип PcG, като EED, които работят върху промотора Kiss1. По този начин би имало увеличаване на експресията на kisspeptins (поради инхибирането на техните репресори), което допринася за пубертетно активиране на системата GnRH.

Епигенетичните механизми на пубертетен контрол включват също некодиращи РНК системи, като микроРНК (miRNAs). По този начин генетичните проучвания от типа GWAS разкриват, че вариации (SNP), близки до локуса LIN28B, който кодира РНК-свързващ протеин, който потиска синтеза на зрели miRNA от семейство let-7, са свързани с промени във възрастта на пубертета в момичета. От друга страна, съотношението на експресия Lin28B/let-7 в хипоталамуса на плъхове се променя взаимно по време на нормалното пубертетно съзряване и се променя при условия на нарушен пубертет. Освен това, блокирането на синтеза на зрели miRNAs в GnRH неврони блокира пълното пубертетно развитие, докато ранните промени в профилите на експресия на miRNAs, miR-155 и miR-200, в тези неврони са от съществено значение за правилното активиране. По същия начин, непубликувани данни от нашата група показват, че елиминирането на зрели miRNA от неврони Kiss1 е свързано с пубертетен блок при женски мишки. Всичко това показва много важна роля на miRNAs, заедно с други системи за епигенетичен контрол, в централните механизми на пубертетен контрол.

ЦЕНТРАЛНИ МОЛЕКУЛАРНИ МЕХАНИЗМИ В МЕТАБОЛИЧНИЯ КОНТРОЛ НА ПЪБНОСТТА

През последните години нашата изследователска група се интересува от идентифицирането на молекулярните механизми, чрез които лептинът и други хранителни сигнали могат да контролират невроните Kiss1 и заедно с това пубертета. Нашите проучвания първоначално разкриха съответната роля в този феномен на сигнализиране чрез mTOR (за бозайници мишена на рапамицин) в хипоталамуса. Ситуации с излишна енергия и повишени нива на лептин активират mTOR в невронални популации на хипоталамуса. За разлика от това, mTOR блокадата предизвиква значително пубертетно забавяне при женски плъхове, което е свързано с потискане на експресията на Kiss1 в дъгообразното ядро. Освен това централното инхибиране на mTOR предотвратява разрешителния ефект на лептина върху пубертетно съзряване при плъхове. Въпреки че е възможно този ефект на mTOR да се прояви предимно в аферентните неврони на Kiss1, тези данни предполагат, че mTOR сигнализирането е необходимо за предаването на пермисивния/стимулиращ ефект на лептина върху Kiss1 и следователно върху пубертетно активиране.

Съвсем наскоро анализирахме ролята на други клетъчни енергийни сензори в метаболитния контрол на пубертета. По този начин, АМР-активираната киназа (AMPK), която се активира в условията на енергиен дефицит и намален лептин, се експресира в дъгообразните неврони на Kiss1 и нейното активиране води до потискане на експресията на Kiss1 и пубертетно забавяне при женски плъхове. Освен това генетичната аблация на AMPK сигнализирането в невроните Kiss1 частично предотвратява инхибиторния ефект на хроничното недохранване при настъпване на пубертета при женски мишки. Всичко това предполага, че AMPK представлява важен елемент в метаболитния контрол на пубертета, и по-специално неговото потискане при неблагоприятни метаболитни условия, чрез способността му да модулира системата Kiss1. Като се има предвид антагонистичната роля на mTOR и AMPK в контрола на различни клетъчни функции, правдоподобно е, че и двата фактора формират реципрочен регулаторен тандем, при който преференциалното активиране на mTOR (напр. При условия на излишък на енергия и лептин) позволява пубертетно активиране, докато Активирането на AMPK (например при условия на недохранване и продължителен енергиен дефицит) инхибира началото на пубертета; вижте фиг. 2.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Пубертетът е завладяващ период в процеса на съзряване на всеки индивид, в който важни промени се сближават, от молекулни към соматични и психологически, представляващи огромен интерес в много области на биологията и медицината и трудни за смилане както за юноши, така и за родители. Разкриването на хормоналните и молекулярни основи на пубертета е не само интелектуално предизвикателство от първи ред, но съществена стъпка за по-добро разбиране на картините на променения пубертет и техните последици, не само върху репродуктивното здраве, но и върху много други телесни функции, чиято модификация в условия на ранен или забавен пубертет вероятно оправдава по-високия асоцииран риск от различни патологии и дори по-ниска продължителна продължителност на живота. Междувременно хормоналната буря, която предполага пубертетът, със сигурност няма да намалее, но вероятно ще стане по-разбираема ... и поносима.

ЗА ДА ПРОЧЕТЕТЕ ПОВЕЧЕ

Avendaño MS, Vazquez MJ, Tena-Sempere M, 2017. Разплитане на пубертета: нови невроендокринни пътища и механизми за контрол на пубертета на бозайници. Актуализация на човешката репродукция. 23: 737-63.

Herbison AE, 2016. Контрол на пубертета и фертилитета чрез неврони, освобождаващи гонадотропин хормон. Прегледи на природата в ендокринологията. 12: 452-66.

Lomniczi A, Loche A, Castellano JM, Ronnekleiv OK, Bosch M, Kaidar G, Knoll JG, Wright H, Pfeifer GP, Ojeda SR, 2013. Епигенетичен контрол на женския пубертет. Природна неврология. 16: 281-9.

Messina A, Langlet F, Chachlaki K, Roa J, Rasika S, Jouy N, Gallet S, Gaytan F, Parkash J, Tena-Sempere M, Giacobini P, Prevot V, 2016. МикроРНК превключвател регулира нарастването на производството на хипоталамусен GnRH преди пубертета. Природна неврология. 19: 835-44.

Roa J, Barroso A, Ruiz-Pino F, Vázquez MJ, Seoane-Collazo P, Martínez-Sanchez N, García-Galiano D, Ilhan T, Pineda R, León S, Manfredi-Lozano M, Heras V, Poutanen M, испански JM, Gaytan F, Diéguez C, Pinilla L, López M, Tena-Sempere M, 2018. Метаболитна регулация на женския пубертет чрез хипоталамусна AMPKkisspeptin сигнализация. Известия на Националната академия на науките САЩ; pii: 201802053 (DOI: 10.1073/pnas.1802053115).

Vazquez MJ, Toro CA, Castellano JM, Ruiz-Pino F, Roa J, Beiroa D, Heras V, Velasco I, Dieguez C, Pinilla L, Gaytan F, Nogueiras R, Bosch MA, Rønnekleiv OK, Lomniczi A, Ojeda SR, TenaSempere M, 2018. SIRT1 опосредства затлъстяването и зависимото от хранителните вещества смущение в пубертета, като епигенетично контролира експресията на Kiss1. Nature Communications. 9: 4194.