От Мария Изабел Калея Ягуе
24 септември 2020 г. Biosanitaria
намери си ефективно лечение на болестта на Алцхаймер (AD) и други невродегенеративни заболявания е тежка работа и досега не е постигнала желаните резултати. В случая с EA той е открит преди повече от 100 години. Въпреки това, много от промените, свързани с развитието му, все още са неизвестни. AD е най-разпространената деменция в света, засягаща над 50 милиона души в света. Броят на хората, засегнати от това заболяване, се е увеличил драстично през последните десетилетия поради по-дълголетието и се смята, че повече от 131 милиона ще бъдат засегнати от тази деменция през 2050 г. Поради въздействието на това заболяване в нашето общество, необходимо за засилване на търсенето на нови потенциални терапевтични цели и извършването на качествени клинични изпитвания, които могат да осигурят ефективно лечение на AD.
Настоящата работа се състои от проектиране на a протокол за фаза II клинично изпитване чиято цел е да провери ефективността на Faimerol, a възможно експериментално лекарство, за лечение на болестта на Алцхаймер при пациенти в лек стадий.
Интересно ли ви е?
Запазете това пълно съдържание в PDF!
Изтеглете това съдържание безплатно и се консултирайте с него, когато имате нужда
1. Въведение
The Болест на Алцхаймер (AD) е невродегенеративно заболяване, което представлява 60-70% от случаите на деменция (Scheltens et al. 2016). Честотата му в Европа е 11,8 на 1000 души годишно, цифра, която нараства експоненциално след 65-годишна възраст и с разпространение в Европа от 5% и в Испания от 6% между 60-65 години (Niu et al. 2017; Garre-Olmo 2018). AD е описан за първи път през 1906 г. от Alois Alzheimer и се характеризира с невронална загуба в различни мозъчни региони, като енториналната кора, хипокампуса и мозъчната кора (Hippius & Neundorfer 2003).
The клинични симптоми на това заболяване включват 8 интелектуални домейни: памет, език, умения, свързани с възприятие, внимание, двигателни и ориентационни умения, способност за решаване на проблеми и изпълнителни функции; Появяващи се в напреднали стадии загуба на спомени за консолидирана памет, промени в езика, дезориентация, внезапни промени в настроението, неспособност за самообслужване и поведенчески и психологически промени (агресивност, психоза ...) (Scheltens et al. 2016; Ower et al. 2018).
Относно невропатологични нарушения, свързани с AD, Най-забележителните са: образуването на бета-амилоидни протеинови отлагания (сенилни плаки), натрупване на хиперфосфорилиран тау (неврофибриларни заплитания), намаляване на ацетилхолина, стимулирана от глутамат екситотоксичност, промяна в синаптичното предаване и невровъзпаление (Burns and Iliffe 2009; Panza et al. 2016; Selkoe & Hardy 2016).
The AD е мултифакторна и хетерогенна деменция който обхваща различни етиологии (етиопатогенни механизми) и може да има генетичен или спорадичен произход (Ballard et al. 2011; Hardy et al. 2014). Фамилна или генетична AD (1% от случаите) се развива поради мутации в предшественика на бета-амилоидния пептид (APP), в пресенилин 1 (PS1) или 2 (PS2) (Méndez 2012; Bagyinszky et al. Al. 2014 ). Докато спорадичната AD обхваща повечето случаи на AD и изглежда се развива поради набор от генетични и екологични фактори, сред които са: различни метаболитни промени (хиперхолестеролемия и хипергликемия), артериална хипертония, съдови увреждания, консумация на тютюн, дефицит на различни витамини, психологически стрес, промени в чревната микробиота и хронични пародонтални инфекции и мутации в аполипопротеин Е4, наред с други фактори (Rosendorff et al. 2007; Cataldo et al. 2010; Anstey et al. 2011; Guerreiro & Hardy 2014).
The диагностика на пациенти с AD Извършва се посредством когнитивни тестове, ЯМР и измерване на определени маркери в кръвта и/или цереброспиналната течност. Критериите NIA-AA (Национален институт за асоциация на стареенето-Алцхаймер и Асоциацията на Алцхаймер) са най-широко използваният диагностичен критерий (McKhann et al., 2011). Този критерий взема предвид 8-те интелектуални домейни, които са променени в AD, съставен в DSM-IV (Диагностично-статистически наръчник за психични разстройства), и анализира когнитивните промени с помощта на невропсихологични тестове, като MMSE (Mini-Mental State Examination) (Folstein et al., 1975). Той също така взема предвид експресията на различни биомаркери, за да се получи клинична диагноза на възможен или вероятен случай на AD. По отношение на невропатологичната оценка на заболяването, която ще се извърши след смъртта, се спазват критериите от ръководството на NIA-AA (Hyman et al., 2012).
Интерес към намирането на ефективно лечение на AD През последните години това се налага (Ballard et al. 2011; Anand et al. 2014; Cummings et al. 2019). Според данни на musicaltrial.gov към днешна дата има повече от 2000 клинични проучвания за това заболяване, повече от 140 от тях в Испания (17 от тях активни). От друга страна, в испанския регистър на клиничните изпитвания (REec), 90 регистрирани проучвания се появяват под критериите за търсене на „болестта на Алцхаймер“, като 55 от тях са завършени.
Лекарствата, които са били или са тествани в клинични проучвания с AD, са насочени към 5 ключови точки, известни до момента, участващи в развитието на AD (Hung & Fu 2017; Moussa 2017; Cummings et al. 2019): нива на ацетилхолин, бета- амилоидни отлагания, фосфорилиране и натрупване на тау, и екситотоксичност и невровъзпалителни процеси.
Между разрешени лекарства Антихолинестеразните лекарства донепезил, галантамин и ривастигмин се използват за лечение на AD; и глутаматергичният блокер на предаването мемантин (Thomas & Grossberg 2009). Последното от тези лекарства е одобрено от FDA (Администрацията по храните и лекарствата) през 2003 г. Тези лекарства имат палиативен ефект, но не и лечебен ефект върху това заболяване; и нито едно от тестваните до момента лекарства не е показало лечебен ефект при АД, което доказва необходимостта от намиране на нови терапевтични стратегии за лечение на АД.
Лекарството Faimerol
The FAIME протеин е постулиран като възможна терапевтична цел за лечение на AD поради важните му функции в централната нервна система, ролята му в модулирането на нивата на тау протеина, намаляването на експресията на FAIME в различни мозъчни области при пациенти с AD, и когнитивното подобрение, наблюдавано при AD модели след свръхекспресията им.
Поради това беше решено да се разработи пептидомиметик на протеина FAIME. Предимството, предоставено от употребата на пептидомиметично лекарство, е възможността за промяна на неговата бионаличност и фармакокинетика. Съединението, получено в резултат на години на проучване в тази област, е Faimerol. Безопасността/токсичността и ефикасността на лекарството са тествани в предклинични изпитвания, следвайки насоките на добрите производствени практики и критериите, установени от Международната конференция за хармонизиране на техническите изисквания за регистрация на фармацевтични продукти за хуманна употреба (Международна конференция по хармонизация 2009 ).
The резултати от предклиничното проучване показа ефективната и максимално поносима доза Faimerol, неговата фармакодинамика и фармакокинетика и потвърди безопасността на лекарството за употреба в клинични изпитвания; тъй като при изследваните организми не се наблюдава увреждане на дихателната, сърдечно-съдовата или нервната функция.
След одобрението на предклиничното изпитване от компетентните органи, започнаха клинични изпитвания фаза I (рандомизирано проучване, паралелно с увеличаване на дозата на лекарството) с лекарството Faimerol. Тези проучвания определят безопасността и поносимостта на това лекарство чрез установяване на терапевтичната доза (60 mg) и максималната поносима доза при хора (120 mg). В този момент Faimerol, пептидомиметик на FAIME протеин, способен да пресича BBB и да се прилага през устата, се явява интересен кандидат за оценка на неговата ефикасност при лечението на AD.
2. Резюме на протокола за клинично изпитване
2.1. Пробни цели
Основна цел: оценка на ефикасността на Faimerol при две дози лечение при болестта на Алцхаймер.
Вторични цели:
а) Потвърдете безопасността на Faimerol при изследваните субекти и
б) Определете неговите фармакокинетични параметри в изследваната популация.
2.2. Пробен дизайн и описание
Това е затворено, рандомизирано, плацебо контролирано, тройно сляпо, паралелно клинично изпитване фаза II с анализ за намерение за лечение; която се стреми да оцени ефикасността и безопасността на лекарството Faimerol, прилагано перорално в продължение на 50 седмици при пациенти с леко AD в 3 експериментални рамена.
Мониторингът и оценката на ефекта от терапевтичната интервенция, перорално приложение на Faimerol в две потенциално безопасни дози (60 и 12 mg), ще се извършва в продължение на 52 седмици. Съответните посещения ще бъдат извършени на 4, 16, 24 и 32 седмици след началото на лечението и 2 седмици след прекратяване на лечението.
Пациентите от проучването ще бъдат избрани съгласно критериите за включване и изключване, които ще бъдат описани по-късно, с предварително информирано съгласие преди включването в проучването.
Участниците в проучването ще бъдат разпределени чрез балансирано рандомизиране на блокове в един от рамената на клиничното изпитване, като се присвои съответният брой въз основа на критериите на изследването. Възложеното лечение ще остане прикрито за участника в изследването, изследователя и персонала, назначен за анализ на данни, освен ако не се изисква разтваряне на изследването, за да се осигури благосъстоянието на изследваните субекти. След като бъде извършено рандомизирането, ще бъде извършено скринингово посещение, което ще включва ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), биохимичен анализ и батерия от когнитивни тестове.
При следващи посещения, 4, 16, 24, 32 седмици след началото на лечението, ще се извършват различни когнитивни тестове, следвайки схемата на Фигура 1. При последното посещение, 2 седмици след прекратяване на лечението (седмица 52), батерия на когнитивни тестове (COWAT, тест с цифри, тест за слушане и вербален тест за плавност), оценка на биомаркери в кръвта и ликвор и MRI за крайно време.
Наличието на нежелани събития/сериозни нежелани събития при участниците в проучването ще бъде докладвано по всяко време на проучването, включително 50 седмици лечение и 2 седмици след прекратяване на лечението.
Фигура 1. Обща процедура на клиничното изпитване
2.3. Проучване на популацията
Проучваната популация ще включва пациенти от двата пола на възраст между 60 и 80 години, които отговарят на критериите за подбор и не представят предварително установени критерии за изключване. Размерът на пробата ще бъде 150 субекта (50 на състояние) и експерименталните рамена ще бъдат рандомизирани чрез балансирани блокове, до 60 mg Faimerol, 120 mg Faimerol и плацебо групи (50 пациенти на състояние).
2.4. Критерии за включване и изключване
Критерии за включване:
Критерии за изключване: