периферните

  • Субекти
  • Обобщение
  • Въведение
  • Сърдечна недостатъчност и ролята на възпалението.
  • Механизмите, които регулират сърдечното възпаление при сърдечна недостатъчност, се фокусират върху NLRP3 инфламасома
  • Митохондриална регулация чрез автофагия в сърцето
  • Различни роли на кардиомиоцитите, фибробластите и имунните клетки в активирането на сърдечния възпалителен агент
  • Кръстосана връзка между сърцето и мастната тъкан.
  • Промените в профилите на адипокин влияят върху развитието на СН
  • Кардиокини и ендокринни ефекти върху периферните тъкани при СН
  • Кръстосана връзка между сърцето и далака: кардио-далачната ос
  • Кръстосана връзка между сърцето и бъбреците: кардио-бъбречна ос
  • Кръстосана връзка между сърцето и скелетните мускули.
  • Терапевтични подходи към възпалението при сърдечна недостатъчност
  • Заключителни бележки

Субекти

  • Сърдечно-съдови заболявания
  • Ендокринна система и метаболитни заболявания.

Обобщение

Въведение

Сърдечна недостатъчност и ролята на възпалението.

Сърдечно-съдовите заболявания са водещата причина за смърт в световен мащаб, а сърдечната недостатъчност (СН) е основен фактор за тази статистика. 1 Когато сърцето е под стрес или наранено, то претърпява структурни и функционални промени, наречени сърдечно ремоделиране. Те включват сърдечна хипертрофия, фиброза, апоптоза и променен метаболизъм. 3 Когато дадено лице страда от миокардна исхемия, е интуитивно важно да се направи перфузия на увредената област и да се възстанови кръвоснабдяването на увредената област. Установено е също така, че някои клетъчни събития, които се случват по време на реперфузия, могат да доведат до по-лоши резултати, феномен, наречен миокардна исхемия/реперфузия (I/R) нараняване. 4 4

Механизмите, които регулират сърдечното възпаление при сърдечна недостатъчност, се фокусират върху NLRP3 инфламазома

Механизми за активиране на възпалителния NLRP3 при сърдечна недостатъчност. Миокардният инфаркт (ИМ), исхемия или исхемия/реперфузионно увреждане (I/R) индуцират кардиомиоцитите да освобождават ROS, ATP и mtDNA. ROS посредничи за автокринно и паракринно активиране и ядрена транслокация на NF-κB, което регулира транскрипцията на pro-IL-1β и pro-IL-18. MtDNA директно грундира NLRP3 и ATP чрез свързване с P2X 7 рецептори и води до изтичане на калий, спусък за NLRP3 възпалителен агрегат. Тези колективни ефекти водят до активиране на каспаза-1, свързана с NLRP3 инфламазома, която преработва про-IL-1β и pro-IL-18 в зрели IL-1β и IL-18 и може да влоши локалното възпаление. Той може също да бъде пуснат в кръвообращението, за да медиира ендокринните ефекти. АТФ, аденозин трифосфат; IL, интерлевкин; MtDNA, митохондриална ДНК; NF-κB, усилвател на леката верига на B-клетки, активиран от ядрен фактор; NLRP3, семейство NLR, пиринов домейн, съдържащ 3; ROS, реактивни кислородни видове; K +, калий.

Изображение в пълен размер

Митохондриална регулация чрез автофагия в сърцето

Различни роли на кардиомиоцитите, фибробластите и имунните клетки при активирането на сърдечния възпалителен агент

Кръстосана връзка между сърцето и мастната тъкан.

Промените в профилите на адипокин влияят върху развитието на СН

Обширни епидемиологични и клинични данни предполагат, че диабет тип 2 увеличава риска от сърдечна недостатъчност, независимо от други рискови фактори, като хипертония. 46,47 Един потенциален механизъм е, че диабетът тип 2, често свързан със затлъстяването, води до мипокардна липотоксичност, която допринася за клетъчната смърт и по този начин сърдечна дисфункция. Диабетната кардиомиопатия също се характеризира с интерстициална и периваскуларна фиброза. Установено е значително увеличение на отлагането на колаген около интрамуралните съдове и между миофибрите при сърдечни биопсии при пациенти с диабет. 48, 49, 50 Тъй като фиброзата е следствие от възпаление, IL-1β и други възпалителни маркери, като фиброза, сигнализират за появата и прогресирането на СН по този начин. 51, 52, 53, 54

Кардиокини и ендокринни ефекти върху периферните тъкани при СН

През последните години се наблюдава по-добро разбиране на ендокринните ефекти, медиирани от фактори, произведени и секретирани от сърцето. 55 Заедно те са известни като кардиокини. Исхемичният стрес предизвиква съществена промяна в профила на кардиокините, секретирани от миокарда. 9, 55 По-специално, след активирането на инфламазома и инфилтрацията на спленоцити в областта на инфаркта, сърцето ще освободи повече провъзпалителни цитокини. 9 Сърдечните фибробласти са предложени като основен източник на възпалителни сигнали при патологични състояния, въпреки че кардиомиоцитите също допринасят за провъзпалителната среда в миокарда, като произвеждат различни цитокини и хемокини. 56, 57 Наранените сърдечни клетки освобождават молекули, свързани с увреждане, като молекулна група с висока подвижност, ДНК фрагменти, протеини от топлинен шок и матрични клетъчни протеини, които инструктират околните здрави кардиомиоцити да произвеждат възпалителни медиатори. Тези медиатори, предимно IL-1β, IL-18, IL-6, MCP-1 и TNFα, от своя страна активират разнообразни сигнални мрежи в оцелелите кардиомиоцити и задействат активирането и набирането на левкоцити.

Доказателствата за производството на TNFα в миокарда са противоречиви. 58, 59 Обаче вече е ясно, че TNFα може да се произвежда от изолирани кардиомиоцити при определени условия, като лечение с липополизахарид. 60,61,62,63 По подобен начин повишената експресия на TNFα в сърдечни миоцити и фибробласти, изолирани от сърца със сърдечна недостатъчност, предполага, че ако е изложено на патофизиологични стимули, сърцето има способността да произвежда TNFα. 64, 65 IL-6 могат да бъдат произведени в повечето клетки на сърцето, включително кардиомиоцити 66, 67 и фибробласти. 68,69 Лечение с липополизахариди или хипо-реоксигениране стимулира производството на IL-1β в изолирани сърдечни фибробласти, докато изолираните кардиомиоцити не реагират на нито едно от леченията. 32 Кокултура от кардиомиоцити с фибробласти, индуцирани от лечение с ангиотензин-II, секретира много по-високи нива на IL-6 и TNFα, отколкото само фибробластните култури, което показва, че паракринното действие играе жизненоважна роля в производството на възпалителни цитокини. 70

Друг добър пример за кардиокин е предсърдният натриуретичен пептид (ANP), който се произвежда предимно в миокарда. Експресията му се засилва по време на миокардно разтягане. 71 ANP има благоприятна роля при сърдечно ремоделиране, като действа по автокринен или паракринен начин. Например, лечението с култивирани сърдечни миоцити с ANP HS-142-1 рецепторен антагонист увеличава експресията на гени за контрактилни протеини, като тежка верига на актинов скелет и бета-миозин, както и размера на кардиомиоцитите. 72 ANP също допринася за индуцирана от окситоцин защита при увреждане на миокардната исхемия и реперфузия чрез намаляване на пероксидацията на липидите в механизъм, зависим от азотен оксид. 73

ANP рецепторите се намират в мастната тъкан и медиират ефектите, включително засилена липолиза и разход на енергия, както и нарушено производство и освобождаване на адипокин. 74, 75, 76 Следователно натриуретичните пептиди определено могат да повлияят на периферния метаболизъм, действайки върху мастната тъкан. Насочването на терапевтичното действие на ANP може да предостави метаболитни и сърдечно-съдови ползи в бъдеще. 74

Кръстосана връзка между сърцето и далака: кардио-далачната ос

Дендритните клетки (DC), специализирани за представяне на антигени на Т клетките, също играят важна роля в имунния отговор на IM. 83 При остър ИМ е доказано, че както DC, така и моноцитите/макрофагите допринасят положително за заздравяването на тъканите. След първоначален сърдечен възпалителен отговор, DC инфилтрират инфарктната област, за да придадат защитна роля. Това се демонстрира при мишки с аблация с DC, показващи по-голямо неблагоприятно сърдечно ремоделиране след ИМ. 84 При тези мишки се наблюдава устойчива експресия на възпалителни цитокини, IL-1β, IL-18 и TNFa, но експресията на IL-10 е намалена. 84

Изображение в пълен размер

Кръстосана връзка между сърцето и бъбреците: кардио-бъбречна ос

Множество клинични проучвания предполагат, че пациентите с хронично бъбречно заболяване изпитват изключително висока смъртност след остър ИМ. 86, 87, 88, 89 Това предполага, че има силна кръстосана връзка между бъбреците и сърцето. Връзката между краен стадий на бъбречно заболяване и сърдечно-съдови заболявания често се нарича сърдечно-бъбречен синдром. 90 Ренин-ангиотензиновата система (RAS), сигнална каскада, отговорна за регулиране на кръвното налягане, има добре установена критична роля при сърдечно-бъбречния синдром. 91 Ogawa et al. 92 съобщават, че нефректомията при мишки с ИМ е повлияла на сърдечно ремоделиране след ИМ. Комбинацията от нефректомия и ИМ доведе до нарушено преустройство на лявата камера и активиране на RAS, оксидативен стрес и MCP-1. Това наблюдение е подобно на трансгенните мишки, които свръхекспресират ренин и ангиотензиноген след операция за лигиране на коронарните артерии (CAL). 92 Това корелира с предишни открития, че кардиомиоцитите повишават експресията на семейството TNFα и IL-1 чрез активиране на NF-kB и активиране на транскрипционен фактор на протеин 1 в отговор на ангиотензин II. 93, 94, 95

В допълнение към RAS е идентифициран нов биомаркер, който силно корелира със сърдечно-бъбречния синдром. Пациентите със сърдечна недостатъчност с намалена бъбречна функция показват повишени нива на липокалин, свързани с неутрофилна желатиназа (известна също като липокалин-2) 96. Нивата на липокалин, свързани с неутрофилната желатиназа, са силно корелирани с възпаление и сърдечно ремоделиране при пациенти със сърдечна недостатъчност с бъбречна недостатъчност. 96 Известно е също, че противовъзпалителните ефекти на липокалин-2 индуцират ендотелна дисфункция 97, 98 и насърчават апоптозата в кардиомиоцитите. 99, 100

Освен това кардиокините, като ANP, могат да медиират ендокринните ефекти в бъбреците. 101 Те оказват влияние върху електролитния баланс и екскрецията на вода в бъбреците чрез увеличаване на гломерулната пропускливост и скоростта на филтрация. ANP също антагонизира вредните ефекти от активирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. 101, 102, 103 Освен това, кръстосаната връзка между сърцето и бъбреците е видна от наблюдението, че влошената бъбречна функция се проявява само в краен стадий на сърдечна недостатъчност и е силно свързана със смъртността. 104 Въпреки че кардио-бъбречните взаимодействия при СН са добре установени, много въпроси, особено механистични, остават без отговор.

Кръстосана връзка между сърцето и скелетните мускули.

Терапевтични подходи към възпалението при сърдечна недостатъчност

Направени са и терапевтични усилия за насочване на IL-18 и активиране на инфламазома. Разработен е рекомбинантен човешки IL-18 свързващ протеин и неутрализиращо антитяло за IL-18 и продължават първоначалните клинични проучвания за лечение на пациенти с RA. 140, 141 При субекти с умерена до тежка RA, IL-18 свързващият протеин показва благоприятен профил на безопасност и се понася добре при здрави доброволци. Тъй като IL-18 свързващият протеин остава в циркулация много по-дълго от всички други инхибитори, описани по-рано, той привлече много внимание. 141, 142 Антагонисти, насочени към P2X 7 рецептори, също са тествани, за да блокират активирането на инфламазома. Показани са много успешни случаи; те ограничават увреждането на невроните и увреждането на белите дробове, черния дроб и бъбреците при няколко животински модела. 143, 144, 145, 146 В момента безопасността и ефикасността на P2X 7 рецепторните антагонисти се изследват и преминават към фаза 2 клинични изпитвания. Основната им употреба обаче е насочена към възпалителни заболявания на червата, RA и хронични обструктивни заболявания на дихателните пътища. 147

Заключителни бележки

Възпалението, предизвикано от миокардна исхемия и I/R, включва активиране на NLRP3 възпалително. Един от основните фактори за активиране на инфламазома е разпознаването на митохондриални DAMP. Това води до производството и секрецията на провъзпалителни цитокини, включително IL-1β и IL-18 (Таблица 1). Тези и други фактори, произведени от сърцето по време на възпаление, могат да имат местни ефекти. Те могат също така да се свързват с други периферни тъкани чрез ендокринни ефекти. Например, СН се свързва с драматични промени в далака, загуба на скелетни мускули, промени в мастния метаболизъм и бъбречната функция. Степента и значението на двупосочните кръстосани препратки между сърцето и други органи може да са били недооценени, но сега става все по-утвърдено и може да представлява логичен фокус на терапевтичните интервенции в бъдеще.