Неблагоприятни ефекти

неблагоприятни

По принцип всички arGLP-1 имат сравним профил на страничните ефекти. Най-честите са стомашно-чревни странични ефекти: гадене (25-50%), повръщане (10-15%) и диария (8-15%). Други по-редки нежелани реакции са локалните реакции на мястото на инжектиране.

Стомашно-чревните ефекти обикновено са с лека-умерена интензивност и се подобряват през първите седмици от лечението. Честотата на гадене и повръщане изглежда по-висока при краткодействащ arGLP-1 (екзенатид, ликсисенатид), докато диарията и локалните реакции в мястото на приложение изглеждат по-чести при дългодействащ arGLP-1 (лираглутид, LAR ексенатид, албиглутид и дулаглутид) 1,2 .

Рискът от хипогликемия се счита за нисък при arGLP-1s поради техните глюкозозависими ефекти върху секрецията на инсулин и глюкагон. Въпреки това се наблюдава повишен риск от хипогликемия, когато GLP-1 се комбинират с инсулин или сулфонилурейни продукти, така че корекцията на дозата на тези лекарства трябва да се извърши по подходящ начин, когато се използват тези комбинации 2 .

Панкреатит и риск от рак

Въпреки факта, че както Администрацията по храните и лекарствата, така и Европейската агенция по лекарствата са съгласни, че анализът на наличните данни относно безопасността при употребата на това семейство не показва причинно-следствена връзка между инкретиновите лекарства и панкреатит или рак на панкреаса 3, предупрежденията за риска от двете заболявания все още се поддържат в техническите листове за инкретинови лекарства (iDPP-4 и arGLP-1), като се добавя препоръката да не се започват тези терапии при пациенти с анамнеза за панкреатит, както и как да се изключи панкреатит при всички пациенти, лекувани с тези лекарства, които имат болки в корема.

Настоящите проучвания предполагат вероятна роля на активирането на глюкагоноподобния пептиден 1 рецептор (R-GLP-1) в развитието на рак на панкреаса и рак на щитовидната жлеза при гризачи. При хората обаче експресията на R-GLP-1 в човешките клетки на панкреаса и в щитовидната тъкан е по-ниска или липсва, което означава, че констатациите в проучвания при хора в това отношение са противоречиви и неубедителни. В наблюдателни проучвания, проведени при хора и при анализ на данни от клинични изпитвания, този възможен повишен риск от рак на панкреаса не е доказан 4. Във връзка с рак на Т-клетките на щитовидната жлеза или повишени нива на калцитонин, също не е описана значима връзка при проучвания при хора. .

Сърдечно-съдова безопасност

В допълнение към своя хипогликемичен ефект, arGLP-1 намалява CVRF като тегло, систоличен BP (SBP) и, в по-малка степен, диастоличен BP (DBP) и подобрява липидния профил. Изглежда, че arGLP-1 е по-ефективен при намаляване на теглото и SBP, като същевременно произвежда по-голямо и трайно увеличаване на сърдечната честота, независим CVRF, в сравнение с краткодействащия arGLP-1 2,6 .

Първото рандомизирано, рандомизирано, двойно-сляпо клинично проучване за оценка на сърдечно-съдовите ефекти на arGLP-1 (ликсисенатид) спрямо плацебо при пациенти с DM2 е ELIXA 7 .

Набраните пациенти са имали DM2 с остър коронарен синдром през 180-те дни преди включването им в проучването. Основната цел беше да се оценят ефектите върху заболеваемостта и смъртността с обединена променлива от 4 точки (MACE-4P): сърдечно-съдова смъртност (MCV), нефатален миокарден инфаркт (MI), нефатален мозъчно-съдов инцидент (CVA) и хоспитализация за нестабилна стенокардия. Средният период на проследяване е 25 месеца. Ликсисенатид не показва значителни разлики във външния вид на MACE-4P в сравнение с плацебо (13,4% срещу 13,2%, HR 1,02, 95% CI 0,89-1,17) и достига неинфериорност спрямо плацебо (p 8, вербуваните пациенти са били диабетици тип 2 с висок сърдечно-съдов риск, които са били рандомизирани в две групи: лираглутид 1,8 mg/ден спрямо плацебо. Средното време за проследяване на проучването е 3,5 години.

Основната крайна точка MACE-3P на проучването се състои от MCV, нефатален ИМ и нефатален инсулт. Вторичните крайни точки включват разширена MACE с коронарна реваскуларизация и хоспитализация за нестабилна стенокардия или сърдечна недостатъчност, отделни MACE компоненти, всички причини за смърт и микросъдови резултати.

Лираглутид намалява честотата на първичната крайна точка с 13% в сравнение с плацебо (13,0% срещу 14,9%, HR 0,87, 95% CI 0,78-0,97), с p 9, arGLP-1 за седмично приложение, което все още не се предлага на пазара в Испания. Това е рандомизирано клинично изпитване спрямо плацебо, проведено, подобно на предишните две, с пациенти с DM2 с висок CVR (83% от пациентите са имали предишно събитие с CV или хронично бъбречно заболяване [CKD] в началото). Отново, оценяваната първична крайна точка беше променлива, съставена от MCV, нефатален ИМ и нефатален инсулт.

Лечението със семаглутид показва 26% по-нисък риск от първичната съставна крайна точка (6,6% срещу 8,9%, HR 0,74, CI 0,58-0,95; p 10, рандомизирано клинично проучване, включващо 14 752 пациенти с T2DM в сравнение с получаване на екзенатид LAR 2,0 mg веднъж дневно седмица подкожно или получаване на плацебо за период от 3,2 години. 73,3% са имали предварително установено СС заболяване. Отново оценяваната първична крайна точка е променлива, съставена от MCV, нефатален ИМ и нефатален инсулт. Първичната крайна точка се проявява в подобен начин и в двете групи (11,4% срещу 12,2% HR 0,91, CI 0,83 -1,00) Останалите цели (CV смърт, фатален или нефатален ИМ, фатален или нефатален инсулт, фатален ИМ, фатален инсулт, хоспитализация за сърдечна недостатъчност, хоспитализация за остър коронарен синдром) също са сходни и в двете.

Безопасността на CV за останалите компоненти на тази фармакологична група е оценена при мета-анализ и е направено заключението, че лечението с инкретин не увеличава CV събитията 6 или смъртността от всички причини 11 .

Библиографски справки

Bettge K, Kahle M, Abd El Aziz MS, Meier JJ, Nauck MA. Появата на гадене, повръщане и диария, докладвани като нежелани събития в клинични проучвания, изучаващи агонисти на глюкагоноподобен пептид-1 рецептор: Систематичен анализ на публикувани клинични проучвания. Diabetes Obes Metab. 2017 г.; 19 (3): 336-47.

Dalsgaard NB, Brønden A, Vilsbøll T, Knop FK. Сърдечно-съдова безопасност и предимства на GLP-1 рецепторните агонисти. Експерт срещу наркотици Saf 2017 г. март; 16 (3): 351-63.

Egan AG, Blind E, Dunder K, De Graeff P, Hummer T, Bourcier T, et al. Безопасност на панкреаса на лекарства, базирани на инкретин - оценка на FDA и EMA. N Engl J Med.2014; 370 (9): 794-7.

Monami M, Nreu B, Scatena A, Cresci B, Andreozzi F, Sesti G, et al. Проблеми с безопасността с агонисти на подобен на глюкагон пептид-1 рецептор (панкреатит, рак на панкреаса и холелитиаза): Данни от рандомизирани контролирани проучвания. Diabetes Obes Metab. 2017; 0: 1-9. https://doi.org/10.1111/dom.12926.

Tseng CH, Lee KY, Tseng FH. Актуализиран преглед на риска от рак, свързан с инкретинови миметици и подобрители. J Environ Sci Health C Environment Carcinog Ecotoxicol Rev. 2015; 33 (1): 67-124.

Mannucci E, Monami M. Сърдечно-съдова безопасност на базирани на инкретин терапии при диабет тип 2: Систематичен преглед на интегрирани анализи и рандомизирани контролирани проучвания. Adv Ther. 2017 януари; 34 (1): 1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4.

Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, et al.; Изследователи на ELIXA. Ликсисенатид при пациенти с диабет тип 2 и остър коронарен синдром. N Engl J Med.2015 г. 3 декември; 373 (23): 2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al; Ръководен комитет на LEADER от името на пробните следователи на LEADER. Лираглутид и сърдечно-съдови резултати при диабет тип 2. N Engl J Med. 2016 юли 28; 375 (4): 311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al; SUSTAIN-6 Разследващи. Семаглутид и сърдечно-съдови резултати при пациенти с диабет тип 2. N Engl J Med.2016 септември 15.

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, et al; Проучвателна група EXSCEL. Ефекти от веднъж седмично екзенатид върху сърдечно-съдовите резултати при диабет тип 2. N Engl J Med. 2017 септември 28; 377 (13): 1228-39.