Този пълен текст е редактираният и преработен препис на лекцията, изнесена на научната среща на Чилийската асоциация за изследване на болката (ACHED). ACHED Президент: Дра Хуана Жаке.

антидепресанти

Много мета-анализи и систематични прегледи потвърждават полезността на антидепресантите и антиконвулсантите при лечението на невропатична болка (НД), но има вариации между тях. Целта на тази изложба е да се сравнят новите лекарства със старите; оценява ефикасността му при различните видове DN; анализирайте ползата или вредата от новото по отношение на старото; свържете, ако е възможно, механизма на действие с патофизиологията в различни случаи на DN; и установяват различия в ефикасността на лекарствата от един и същи клас, от различни класове или комбинации между тях.

Старата дефиниция за невропатична болка като тази, която започва или е причинена от първична лезия или дисфункция в централната нервна система (ЦНС) или периферната нервна система (ПНС) (1, 2, 3), е неясна, особено когато става въпрос до дисфункция. Поради тази причина невропатичната болка в момента се схваща като болка поради нараняване или специфично заболяване на соматосензорната система (4). Сред етиологичните причини за невропатична болка, според мястото на нараняване, сред периферните се открояват: диабетна полиневропатия, невралгия на тригеминалния нерв и постхерпетична невралгия, при които лезията може да бъде в нервното влакно, плексус, ганглий или нервен корен. Важна част от тези DN са вторични по отношение на цервикобрахиалгия или лумбална радикулопатия, които имат смесен невропатичен и ноцицептивен компонент. Сред централните причини за невропатична болка, най-изследваните клинични модели са: мозъчно-съдов инцидент (CVA), увреждане на гръбначния мозък и сирингомиелия (фиг. 1).

Фигура 1. Причини за невропатична болка

Според клиничното си представяне болката се класифицира като: DN, която се инициира от първична лезия на ПНС или ЦНС; ноцицептивна болка, причинена от нараняване на телесни тъкани: скелет, кожа или висцерален мускул; и смесена болка, комбинация от двете.

Разпространението на DN в общото население е от 2% до 3% (5), което означава, че в Чили има около 300 000 до 450 000 засегнати хора, половината от които са съсредоточени в Сантяго. Друга интересна информация е, че в случай на увреждане на периферните нерви, само 5% от пациентите имат DN, пропорция, която се увеличава до 8% при пациенти с CVA, 28% при пациенти с множествена склероза и до 75% в случай на сирингомиелия (6).

По отношение на симптомите е важно да се има предвид: ако DN е спонтанен: изгаряне или лациниране; или индуцирани от стимули: алодиния или хипералгезия; наличие на кожна хипестезия; усещане за парестезия; мускулна слабост; необичайни движения; или автономни промени.

Физиопатология на DN

Поредица от патофизиологични механизми могат да генерират болка, така че често е трудно да се установи къде е проблемът.

Периферната DN може да се дължи на: сенсибилизация на ноцицепторите (неврогенно възпаление); синдром на централно освобождаване на ноцицептивна привързаност (синдром на тройната настинка); извънматочна генерация и/или епилептично предаване (анормална активност на Na + канали; TNF-алфа), като тази, произведена от неврома или при диабетна полиневропатия; и механизми на ЦНС в периферната DN, като централна сенсибилизация, където калциевите канали, NMDA рецепторите и глутаматът играят важна роля.

Централният DN може да бъде причинен от: таламична дисфункция; увреждане на спиноталамусния тракт; дерегулация в инхибиторната низходяща система; свръхчувствителност поради денервация на рецептивните полета на таламусните неврони; или анормална невропластичност на ноцицептивната система в ЦНС.

Антидепресанти в DN

Антидепресантите се класифицират на:

  • The старо или първо поколение, или трициклични антидепресанти (TCA), включително: третични амини, като амитриптилин и имипрамин, и вторични амини, като нортриптилин и дезипрамин.
  • Инхибитори на моноаминооксидазата (МАО), като фенелзин, трианилцирамин и моклобемид. The ново или последно поколение, включващи: селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRIs), напр. флуоксетин, пароксетин, циталопрам; селективни инхибитори на обратното захващане на норепинефрин и допамин (ISRDN), като бупропион; и селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин (SSRI), като дулоксетин и венлафаксин. Последните имат двойно действие на нивото на двата амина, много подобно на амитриптилин, което можем да считаме за златен стандарт на антидепресанти при лечението на DN. Всеки нов антидепресант трябва да се сравнява с амитриптилин. когато се използва при лечението на DN.

Антидепресантите, особено трицикличните, имат различни механизми на действие на централно и периферно ниво, които отчасти обясняват начина, по който действат при DN.
На централно ниво: те произвеждат норадренергична модулация чрез увеличаване на нивата на норепинефрин и серотонин; взаимодействат с опиоиди; инхибират глутаматергичното действие; повишават нивата на аденозин и взаимодействат в йонни канали, наред с други.

Сред важните нежелани събития на TCAs са антихолинергичните ефекти като: сухота в устата, замъглено зрение, запек и задържане на урина; сърдечно-съдови ефекти, като ортостатична хипотония, тахикардия и камерни аритмии, които дори могат да доведат до смърт; и други като седация, объркване, наддаване на тегло и сексуална дисфункция. Най-новото поколение антидепресанти, както с двойно действащо, така и с недвойно действие, имат по-ниска честота на антихолинергични и сърдечно-съдови нежелани събития. Освен това те нямат взаимодействия с храната и накратко, имат по-голям терапевтичен марж.

Сред най-новото поколение антидепресанти, които са показали ефикасност при лечението на DN, са тези с двоен механизъм на действие: венлафаксин и дулоксетин.

The венлафаксин в две двойно-слепи проучвания, при пациенти с диабетна невропатия, той показва ефикасност при управление на болката с дози от 150-225 mg (7, 8). При други видове болезнени невропатии това лекарство намалява предизвиканата болка, но спонтанната болка не. Yucel et al, демонстрират, че венлафаксин увеличава прага на болка и толерантност към болка чрез сумиране срещу електрическа стимулация на суралния нерв, без да засяга спонтанната болка (9).

The дулоксетин Той е одобрен от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за използване при лечението на диабетна невропатия и две контролирани проучвания са показали неговата полезност (10, 11).

По отношение на бупропиона, който действа на нивото на норепинефрин и допамин, има само едно рандомизирано и контролирано кръстосано проучване при 41 пациенти с невропатична болка с различна етиология, при което болката намалява и качеството на живот се подобрява (12).

Антиконвулсанти при DN

Според механизма им на действие съществуват две големи групи антиконвулсанти: тези, които действат чрез блокиране на калциевите канали и други механизми, като габапентин, прегабалин, левотирацетам и зиконотид; и тези, които блокират натриевите канали и които също заемат други механизми, включително карбамазепин, окскарбазепин, ламотрижин, топирамат и зонисамид.

The габапентин има добър профил на безопасност. Той е структурен аналог на гама-аминобутинова киселина (GABA), без ефект върху нейните рецептори или метаболизъм. Той действа, като блокира алфа2-делта субединицата в калциевите канали от N-тип, намалявайки постсинаптичната невронална възбудимост. От друга страна, това също би облекчило болката чрез увеличаване на мозъчната концентрация на GABA. Минималната доза, необходима за постигане на аналгетичен ефект, е 1800 mg/ден, разделена на 3 до 4 приема. Няколко контролирани проучвания са показали полезността му при постхерпетичен неврит, диабетна полиневропатия и централна болка (13).

The прегабалин Той е одобрен през 2004 г. от FDA за лечение на невропатична болка, свързана с диабетна невропатия и постхерпетична невралгия. Той също така действа върху пресинаптичните калциеви канали, блокирайки алфа2-делта субединицата на калциевите канали от N-тип, намалявайки притока на калций в свръхвъзбудения неврон и намалявайки освобождаването на невротрансмитери като глутамат, норадреналин и вещество Р (фиг. 2). Неговата линейна фармакокинетика го прави различен от габапентин, като е по-лесен за използване и по-лесен за започване. Неблагоприятните ефекти включват световъртеж, сънливост и главоболие. Диапазон на дозата: 150-300 mg/ден, 2 пъти на ден.

Фигура 2. Схематично представяне на механизма на действие на прегабалин при управление на болката (14)

Друг важен аспект по отношение на прегабалин и габапентин е, че освен че намаляват болката, те също така подобряват качеството на живот на пациентите с ДН, регулирайки тревожността, депресията и нарушенията на съня. В неотдавнашна публикация Attal N et al (15) представиха насоки, базирани на европейски контролирани проучвания, където освен че намаляват болката, те подобряват качеството на живот. Това ръководство заключава, че най-ефективните лекарства за подобряване на тези два параметъра (болка и качество на живот) са габапентин и прегабалин, последвани от дулоксетин; опиоидите заемат подобно място, но с по-неблагоприятни ефекти. В графиката на фиг. 3 белите ленти показват положителни ефекти върху подобряването на качеството на живот, а черните ленти показват отрицателни ефекти върху него, с различни фармакологични алтернативи.

Фигура 3. Ефект върху качеството на живот на фармакологичните лечения за невропатична болка (15)

The Ламотрижин е производно на фенилтриазин, което блокира натриеви натриеви канали, инхибирайки освобождаването на глутамат от пресинаптичните неврони. Не се използва много поради страх от неблагоприятните му ефекти, главно кожен обрив и синдром на Стивън-Джонсън, но тези ефекти могат да бъдат избегнати с бавно и постепенно титриране. Има няколко проучвания с ламотрижин, но резултатите са смесени. Диапазонът на дозите е от 200 до 400 mg/ден и трябва да се увеличава бавно, за да се избегнат гореспоменатите неблагоприятни ефекти и други, свързани със сензомоторната част. В скорошна публикация Vinik AI et al (16) представи резултатите от две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания при 720 пациенти, в които се стигна до заключението, че ламотрижин в дози от 300 до 400 mg/ден, показва резултати, подобни до плацебо при лечението на диабетна невропатия.

В редакцията на същото списание се повдига въпросът дали блокерите на натриевите канали са полезни или не при лечението на периферна DN, като се отбелязва, че може да има значителни разлики в резултатите, в зависимост от размера на пробата. Освен това се предполага, че може да има субпопулации на натриеви канали при пациенти с диабетна полиневропатия, което може да обясни различните резултати, получени в проучвания със същото лекарство (17).

The окскарбазепин той е аналог на карбамазепин; той също блокира натриевите канали и увеличава проводимостта на калий. Той показва по-малко неблагоприятни ефекти от карбамазепин. Няма контролирани проучвания при DN, въпреки че има такива при епилепсия, при които тя показва, че тя не само е ефективна при лечението, но и има малко неблагоприятни ефекти. Въпреки това, в Съединените щати това е лекарството на избор при невралгия на тригеминалния нерв.

The топирамат това е лекарство, което сред своите неблагоприятни ефекти причинява когнитивна дисфункция; от четири рандомизирани и контролирани проучвания, три не успяха да покажат, че е ефективен при лечението на диабетна невропатия.

Сравнение на ефикасността на антидепресантите и антиконвулсантите при лечението на DN

Датско проучване (18), основано на доказателства, предлага алгоритъм за сравняване на ефикасността на различни антидепресанти и антиконвулсанти при DN, което е обобщено в таблица I. В това се забелязва, че новите антидепресанти (дулоксетин и венлафаксин) са по-малко ефективни от амитриптилин в управлението на DN, поради по-високата му NNT (Брой, необходим за лечение: брой пациенти, които трябва да бъдат лекувани, за да се възползва някой от тях). От друга страна, ще има повече вреда от трицикличните антидепресанти, тъй като в тях NNH (Брой, необходим за увреждане: брой пациенти, които трябва да получат лечение за един от тях, за да получат нежелано събитие) е по-голяма, за разлика от по-новите антидепресанти, тъй като няма значителна разлика в сравнение с плацебо. В споменатата таблица също се наблюдава, че лекарства като циталопрам и пароксетин са по-малко ефективни, тъй като техният NNT е по-висок и с голям доверителен интервал.

Таблица I. Ефикасност на антидепресантите и антиконвулсантите при лечението на DN (18).

В заключение, по отношение на новите антидепресанти може да се каже, че те имат по-малко неблагоприятни ефекти, но към днешна дата няма доказателства за по-голяма клинична ефективност на венлафаксин и дулоксетин по отношение на трицикличните антидепресанти, особено при лечението на диабетна невропатия. Трицикличните антидепресанти могат да бъдат по-ефективни при различни видове DN (NNT = 2,5), но тяхното използване е ограничено от неблагоприятните им ефекти (19).

По отношение на антиконвулсантите, габапентин и прегабалин имат най-добрите доказателства за ефикасност при DN. При тригеминалната невралгия карбамазепин има добри доказателства, но неблагоприятните му ефекти са по-добри от габапентин (20). Когато се анализират неблагоприятните ефекти при лечението на периферна DN с различни дози прегабалин, се забелязва, че те са право пропорционални на дневната доза и значително по-високи от плацебо, но че те не биха били толкова интензивни, че пациентът трябва да спре лечението (Таблица II).

Таблица II. Най-чести нежелани събития с прегабалин при периферна невропатична болка (* р по-малко от 0,05 всички прегабалин срещу плацебо). Данни в досието, Pfizer Inc.

В систематичен преглед от Collins et al (21), сравняващ антидепресанти и антиконвулсанти при лечението на диабетна невропатия и пост-херпетична невралгия, те стигат до заключението, че новите антиконвулсанти са първият избор при лечението на DN. Аргументът се основава на факта, че въпреки че както антиконвулсантите, така и трицикличните антидепресанти имат подобен NNT от 2,9 и подобен NNH от 2,7 по отношение на леки нежелани събития като сънливост, световъртеж, сухота в устата, че те не се задължават да преустановят лечението; трицикличните антидепресанти обаче имат NNH от 17 по отношение на по-сериозни неблагоприятни ефекти, които изискват прекратяване на лечението.

От друга страна, McQuay (22) заявява, че в клиничната практика честотата на леките неблагоприятни ефекти може да е по-важна от тежестта на нежеланите ефекти, които водят до спиране на лечението или не, тъй като честотата на последното е ниска. . Той също така предполага, че са необходими повече сравнителни проучвания за ефикасност между различни лекарства срещу златен стандарт а не срещу плацебо. Освен това е важно да се определи какво ще се измерва: дали отговорът на лечението на спонтанна болка или предизвикана болка; Или, по кой модел ще се оценява, или постхерпетична невралгия, диабетна невропатия, болка при инсулт; колко дълго и т.н.

Коментар: Тази презентация показва защо DN е субект, с който трябва постоянно да се справяме при пациенти, особено при възрастни хора, които също са на полимедикация. Другият проблем е, че ефективните лекарства при лечението на DN са изключително скъпи. От друга страна, DN се среща и при млади пациенти, при които е много трудно да се титрира дозата, която трябва да се използва и при които, използвайки максималната доза, облекчаване на болката не се постига след изтичане на дни.

Д-р Билбени: Има подгрупа пациенти, при които при започване на лечение с габапентиноиди в ниска доза и постепенно нарастване се наблюдава незабавно облекчаване на болката и добра поносимост, дори и при максимална доза. Обаче в друга подгрупа лечението започва с минимална доза и бързо се появяват нежелани събития, които, макар и несериозни, не позволяват допълнително увеличаване на дозата, губейки терапевтичната си ефективност.

Коментар: Въпреки че е вярно, че NNT и NNH на наркотиците са важни фактори, които трябва да се вземат предвид преди изборите, икономическият фактор не е без значение. Това се отразява, когато анализираме тези променливи в лекарство като карбамазепин, което е много евтино и при което NNT и NNH са много сходни с тези на други лекарства, което в крайна сметка е по-благоприятно от икономическа гледна точка. Така че, когато препоръчвате протокол за лечение на DN, е необходимо да се интегрират тези три фактора.

Д-р Билбени: Вдигате нещо много важно, когато проектирате сравнително проучване и определяте най-доброто лекарство според съотношението цена/полза. В скорошно проучване дулоксетин е сравнен с лекарства, рутинно използвани при пациенти с диабетна периферна невропатия (габапентин, венлафаксин, амитриптилин), като се отчита ползата, неблагоприятните ефекти и икономическите разходи от гледна точка на пациента, застрахователната компания и работодателя. В това проучване беше показано, че дулоксетинът се оказва по-рентабилен/ефективен от обичайните фармакологични лечения при възприемането им, без непременно да се отчита реалната цена на лекарството. От друга страна, ако трябва да се използват по-скъпи лекарства, трябва да има сравнителни изследвания между тях: например между габапентин и прегабалин по отношение на амитриптилин или между трамадол и амитриптилин; тоест не трябва да се правят сравнения с плацебо.

Питам: Съществуват някои изследвания, които анализират комбинацията от антидепресанти с антиконвулсанти при лечението на DN?

Д-р Билбени: Има много малко изследвания в това отношение, което не ни позволява да заключим дали има по-добра ефикасност, адитивен ефект или синергия при комбинирана терапия от този тип. В проучвания с малък, но добре проектиран n е доказана по-голяма ефикасност при комбинираното лечение на габапентин плюс опиоиди, но няма достатъчно проучвания, за да се установи реалната му полезност.

Препратки