Този пълен текст е редактираният и преработен препис на лекция, изнесена в IV Международен двугодишен курс на науките по гастроентерология "Стеатохепатит", проведен на 8 септември 2001 г.
Организирано от: Чилийско общество по гастроентерология, Чилийска асоциация по хепатология и Латиноамериканска асоциация за изследване на черния дроб (ALEH).
Научен редактор: д-р Хуан Карлос Гласинович.

основи

Алкохолното и безалкохолното увреждане на черния дроб обхваща широк спектър от чернодробни заболявания; Най-важното обаче е да се предотврати прогресирането до цироза, защото това състояние е това, което причинява по-голямата част от заболеваемостта и смъртността.

В областта на безалкохолната мастна чернодробна терапия на практика все още нищо не е направено при хората, но е направено при животински модели, от които са се появили някои потенциално полезни елементи за лечение на тази популация пациенти. В тези модели е показано, че болестта прогресира на етапи и че има няколко епизода, които могат да предизвикат началото на ранния стадий и прехода към междинен стадий. Лезията, която причинява късния стадий на заболяването, е най-неизвестна, така че евентуалните лечения засега са насочени към по-ранните стадии.

Развитие на началния етап

Моделът на мишката ОБОБ Това направи възможно изучаването на лечения за ранните стадии на заболяването. Хипотезата на този модел е, че първата удари, или въздействието, което е стеатоза, увеличава уязвимостта за второто, което е възпаление. Откъде знаеш, че мишката ОБОБ има стеатоза, възпалението може да бъде предизвикано с въвеждането на липополизахарид (LPS), който индуцира еволюцията към стеатохепатит, за да се изследват факторите, които причиняват стеатоза, възможните му лечения и перспективата за предотвратяване на стеатохепатит.

Мишката ОБОБ е модел, при който първата удари вече се е случило; мастният черен дроб се е развил спонтанно, следователно вече е получил първата атака, вече е уязвим. Пред секунда удари, като ендотоксин, който увеличава възпалението, той ще представи стеатохепатит, който се появява лесно при тези животни, уязвими към LPS и възпаление.

Мишката ОБОБ е затлъстял и много пациенти със затлъстяване са известни с безалкохолен мастен черен дроб, което предполага, че първият удари Това може да е затлъстяване, въпреки че има две други алтернативи: липса на лептин и инсулинова резистентност, тъй като и двете състояния са характерни за мишката ОБОБ.

Затлъстяване
Дълго време се смяташе, че първата удари беше затлъстяване, докато някои лаборатории не предизвикаха аномалии в транскрипционните фактори, които регулират диференциацията и развитието на мастната тъкан, и не успяха да произведат мишки без мазнини; те обаче представиха същия фенотип като мишките ОБОБ, т.е. затлъстял черен дроб. Те също имаха недостиг на лептин, тъй като той се синтезира от мазнини и бяха устойчиви на инсулин.

Въпреки че горното не е повторено при пациенти, тези експерименти с животни показват, че първото удари Това не е затлъстяването, тъй като и мазнините, и постните имат заболяването, което оставя липсата на лептин и инсулиновата резистентност като алтернативи.

Недостиг на лептин
За да се развие тази линия, на затлъстелите мишки беше даден лептин, който стана по-малко устойчив на инсулин и частично обърната стеатоза. Когато лептинът се дава на слаби мишки, хиперинсулинемията, инсулиновата резистентност и дегенерацията на мазнини също се подобряват. Ако това може да бъде екстраполирано върху хората, възможно лечение на безалкохолен мастен черен дроб може да бъде лептин.

Първоначално лептинът е признат за хормон, регулиращ апетита, но също така регулира енергийната хомеостаза и действа като важен модулатор на имунната система, чиито клетки (макрофаги и други) имат рецептори за него. Известни са макрофаги при мишки ОБОБ те са ненормални, тъй като имат промени във фагоцитозата и производството на цитокини и дефицит на някои лимфоцитни популации, регулирани от макрофаги. Когато лептин се прилага на затлъстели мишки, той подобрява както генетичната експресия на цитокини, така и депресията на лимфоцитите, което предполага, че лептинът може да действа индиректно, чрез имунната система.

Други изследователи са показали, че липсата на лептин увеличава чувствителността към индуцирано от токсини чернодробно увреждане и е свързано с аномалии на макрофагите и дефицит на лимфоцитни популации. Това се случва дори при нормални животни, които получават неутрализиращи антитела срещу лептин.

Лептинът е много важен имуномодулатор и някои от промените, които тези пациенти представят, могат да бъдат свързани с дефицит на лептин или с промяна в неговите сигнали, което предлага възможно поле за бъдещо лечение. Дефицитът на лептин вероятно ще повлияе на имунните продукти и ще направи хепатоцитите по-уязвими към токсичните действия на някои цитокини. Въпреки това, лептинът се произвежда в мастните клетки и повечето хора със затлъстяване имат по-голям брой от тези клетки, така че техните нива на лептин са по-високи; Това показва, че е вероятно лептинът да действа индиректно, чрез въздействието му върху имунната система, и че може би чернодробната стеатоза може да бъде коригирана с манипулация на друг ефект на лептин, който е подобряването на резистентността към инсулин.

Инсулинова резистентност
Възможно е алкохолната и безалкохолната мастна дроб да имат общ механизъм, основан на промени в имунната система, които произвеждат инсулинова резистентност. Известно е, че когато този хормон взаимодейства с клетки-носители, неговите рецептори генерират много сигнали и ефекти и че инсулиновата резистентност възниква, когато при наличието на инсулин и рецептора ефектите му се блокират.

TNF е причина за инсулинова резистентност, тъй като блокира ефектите от неговите сигнали. С оглед на това беше предложено, че ако на животно липсва лептин, който е много чувствителен към TNF, ще трябва да подобри устойчивостта си към инсулин, ако му се прилага лекарство, което повишава чувствителността на черния дроб към този хормон, и то също би имало за подобряване на затлъстяването на черния дроб и намаляване на TNF.

В едно проучване бяха лекувани мишки ОБОБ с метформин (Глюкофаж) или хипокалорична диета), в продължение на четири седмици и се наблюдава, че само в първата група мазнините в черния дроб са намалени, което показва, че диетата не подобрява затлъстяването на черния дроб и подкрепя наблюдението, че затлъстяването не е причина за чернодробна стеатоза. Метформин подобрява не само стеатозата, но и чернодробните ензими ALT, AST и алкални фосфатази.

Възможни терапии: TNF

Вече беше споменато, че подобряването на инсулиновата чувствителност ще има нещо общо с TNF. Днес е известно, че метформинът регулира експресията на TNF в черния дроб чрез понижаване на регулацията, това, което се нарича повишено регулиране на гените, регулирани от TNF; един от тях кодира разединяващия протеин, който се увеличава при животните ОБОБ. Приложението на метформин повишава регулирането на TNF и засилва отделящия се протеин, който причинява депресия на АТФ, така че той се увеличава.

В обобщение, лекарствата, които подобряват инсулиновата чувствителност в черния дроб, действат чрез инхибиране на активността и експресията на имуномодулатори като TNF; по този начин се увеличава жизнеспособността на чернодробните клетки, синтезът на липиди в тях се променя и NAFL (безалкохолен мастен черен дроб) .

Връзката между TNF и инсулиновата резистентност съществува както при алкохолен мастен черен дроб, така и при безалкохолен мастен черен дроб. За да се установи произходът на TNF и причината за увеличаването на затлъстяването, е направено проучване, при което диета, богата на алкохол, се прилага на животни, които нямат рецептори за TNF и се установява, че само ако тези рецептори го отстранят е напълно предотвратена алкохолна стеатоза. Това показва, че пиенето на алкохол не е достатъчно за развитие на алкохолно чернодробно заболяване (добра новина за тези, които пият повече от три напитки седмично, стига да нямат рецептори за TNF).

Други данни показват, че намаляването на TNF в черния дроб на затлъстелите мишки обръща или елиминира чернодробната стеатоза.

Ендогенно производство на алкохол от бактериална флора
От друга страна, през 2000 г. беше показано, че мишките ОБОБ които не приемат алкохол, произвеждат по-високи нива на етанол, чрез проучване, при което се измерва съдържанието на етанол в дъха, което е много високо. Количеството алкохол се намалява чрез третиране на животните в продължение на пет дни с неомицин, което намалява свръхрастежа на бактерии. При мишки ОБОБ, производството на етанол се увеличава с възрастта и има дневни вариации: то е по-голямо сутрин, след хранене на животното, и може да бъде намалено чрез прилагане на антибиотици, които обеззаразяват стомашно-чревния тракт.

Безалкохолен мастен черен дроб може да не съществува; Алкохолът може да бъде погълнат или произведен и може би развитието на чревна дисмотилитет, което може да е свързано със затлъстяване и диабет, позволява свръхрастеж на някои видове бактерии, които произвеждат алкохол и ацеталдехид. Той променя чревната пропускливост и позволява излизането на бактериални продукти като алкохол, ацеталдехидрат и ендотоксини, които филтрират през мезентериалната маса. Това е много важен източник на цитокини, които може дори да не идват от черния дроб, а от разположени тъкани нагоре по течението, или нагоре по течението, и че когато влизат в споменатия орган, те правят хепатоцитите устойчиви на инсулин.

Следователно се смяташе, че неалкохолното чернодробно заболяване може да се лекува просто чрез промяна на чревната бактериална флора. Това би било отлично лечение за заболяване, което при някои хора може да бъде бавно прогресиращо, тъй като би било безопасно, лесно за администриране и ефективно.

По-късно беше установено, че при затлъстели хора, които са изложени на висок риск от NAFL, бактериалното съдържание е по-високо и съдържанието на етанол в дъха е по-високо в пряка връзка с телесния индекс: колкото по-висок е телесният индекс, толкова по-голям е процентът на хората, които произвеждат високи нива на етанол, откриваеми при изтичане. Това поражда друга възможност за лечение NAFL, които могат да бъдат изследвани в експериментални модели при мишки.

Както вече беше посочено, има доказателства, че ниските нива на лептин са свързани с цитокинови аномалии, които могат да доведат до инсулинова резистентност и чернодробна стеатоза и че поне при мишки с дефицит на лептин приложението на лептин подобрява резултата.

В Национален здравен институт (NIH) в Съединените щати провежда проучване на лептинова терапия при пациенти с липодистрофия, която се характеризира с ниско съдържание на мазнини в тялото и съответно на лептин. Тези хора трябва да се възползват по същия начин като слабите мишки.

Въпреки това, лептинът може да не е добро лечение за затлъстелите, чиито нива вече са високи. За тези хора трябва да се обмислят други средства, които подобряват чувствителността към инсулин, като се започне с елементи, които вече се препоръчват, като повишено упражнение и модификация на диетата, които повишават чувствителността към инсулин и подобряват нивата на ензимите. не е известно дали предотвратяват прогресирането до цироза.

Други терапии
Има няколко други алтернативи за инхибиране на производството на цитокини в алкохолния черен дроб, от пробиотици, през антибиотици, антитела срещу TNF и пентоксифилин, до кортикостероиди.

Някои лекарства са специално създадени за развитие на инсулинова чувствителност в чернодробните клетки, като метформин, бигуанид, който скоро ще бъде изследван при хора, и глитазони, които също могат да бъдат полезни. Проблемът е, че тези лекарства могат в крайна сметка да причинят увреждане на черния дроб.