патофизиология

В
В 		В

Моят SciELO

Персонализирани услуги

Списание

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Член

  • Испански (pdf)
  • Статия в XML
  • Препратки към статии
  • Как да цитирам тази статия
  • SciELO Analytics
  • Автоматичен превод
  • Изпратете статия по имейл

Индикатори

  • Цитирано от SciELO
  • Достъп

Свързани връзки

  • Цитирано от Google
  • Подобно в SciELO
  • Подобно в Google

Дял

Болнично хранене

версия В он-лайн В ISSN 1699-5198 версия В отпечатана В ISSN 0212-1611

Nutr. Hosp.В т.21В В Допълнение 3В МадридВ Май В 2006

Патофизиология на неопластична кахексия

Патофизиология на неоплазисната кахексия

J. M. Argilés, S. Busquets, F. J. López-Soriano и M. Figueras

Катедра по биохимия и молекулярна биология. Университет в Барселона. Испания.

Ключови думи: Кахексия Рак. Патофизиология. Цитокини Мускулна протеолиза.

Ключови думи: Кахексия Рак. Физиопатология. Цитокини. Мускулна протеолиза.

Въведение: загуба на тегло свързани с рак

Кахексията е сложен синдром, който се среща при повече от две трети от всички пациенти, които умират от напреднал рак и може да е пряката причина за една четвърт от смъртните случаи от това заболяване. По същия начин този синдром също изглежда свързан с други патологични състояния, като хронични инфекции или травми от различен вид. Кахексията се характеризира със значителна и прогресивна загуба на телесно тегло, както и анорексия, астения, анемия, хронично гадене и имуносупресия. От тях загубата на телесно тегло е една от най-очевидните и се дължи главно на намаляване на мускулната и мастната маса. Загубата на мускулна маса засяга не само скелетната мускулатура, но и сърдечния мускул, което може да е причината за дисфункции в този орган, които могат да представляват повече от 20% от смъртните случаи, свързани с рак.

На клинично ниво значението на кахексията е значително, тъй като има ясна обратна връзка между степента на кахексия и оцеляването на пациента. Освен това кахексията винаги предполага неблагоприятна прогноза, по-нисък отговор на терапията (както операция, така и химиотерапия) и намаляване на качеството на живот на пациента. В зависимост от вида на тумора, честотата му може да варира между 20% и 80%.

Произходът на кахексията трябва да се търси в два основни аспекта: повишено потребление на калории поради наличието на тумор (със съответната конкуренция за хранителни вещества между клетките на пациента и тези на тумора) и недохранване поради анорексия (намаляване на прием) (Фиг. 1). Това води до появата на така нареченото "ускорено гладуване", с последващо развитие на важни метаболитни промени при пациента (Таблица I). Тези промени са свързани с наличието на различни циркулиращи фактори, както хуморални (главно цитокини), така и от туморен произход.



Анорексията е почти универсален компонент на кахексията. Малко вероятно е анорексията да е отговорна за загубата, наблюдавана при пациенти с рак, въпреки че може да е фактор, допринасящ за загубата; Освен това апетитът и способността за ядене са описани като най-важните фактори за качеството на живот на пациента, както физически, така и психологически. Изглежда, че анорексията е по-скоро следствие от кахексия, отколкото една от нейните причини, тъй като тя може да се развие, след като вече се появи загуба на тегло, но това, което изглежда се утвърждава, е положителна обратна връзка между прогресивната слабост и липсата на апетит, които по този начин утежняват всеки друго (фиг. 2).

Метаболитни нарушения: включени фактори

Полагат се забележителни усилия за идентифициране на фактора или факторите, отговорни за кахексията, поради несъмнения клиничен интерес на субекта. От възможните медиатори, идентифицирани до момента, можем да установим класификация според техния произход, като можем да разграничим медиаторите от хуморален произход (главно цитокини) и от туморен произход (Фиг. 3).

Хуморални фактори

Туморен некротичен фактор-α (TNF-α)

TNF-α е идентифициран през 1985 г. като серумен протеин, присъстващ при животни, лекувани с ендотоксин и способен да индуцира хеморагична некроза при експериментални тумори, и скоро след това той е и молекулата, отговорна за синдрома на кахексия, свързан с хронична инфекция, поради което той също е бил кръстен като кахектин 3. TNF-α синтезиран главно от макрофаги в отговор на различни инвазивни стимули, като 26 kDa свързан с мембраната протеин, който чрез протеолиза поражда зряла форма 17 kDa, въпреки че биологично активната му форма е тримерът (51 kDa). Споменатата молекула може да бъде разпозната от два вида рецептори: тип 1 (TNFR1 или p55) и тип 2 (TNFR2 или p75). TNF-α е плейотропен фактор с различни ефекти върху клетъчния растеж, ангиогенезата, цитотоксичността, възпалението и имуномодулацията.

Ако TNF-α е медиатор, отговорен за кахексията на рака, този цитокин трябва да може да имитира различните аспекти, характеризиращи този синдром, както на нивото на загуба на телесно тегло, така и при различните метаболитни промени, наблюдавани. В този смисъл епизодичното приложение на TNF-α не е способен да индуцира кахексия (поради появата на тахифилаксия), така че ефектът му е по-голям, когато се прилага в ескалирани дози. По същия начин си струва да се подчертаят експериментите, проведени от групата на А. Олиф чрез имплантиране на СНО клетки, които конститутивно експресират човешкия TNF-α ген при имуносупресирани мишки. голи, наблюдение на масивна загуба на тегло по същия начин, подобен на кахектичен процес 4 .

От друга страна, нивата на циркулиращ TNF-α се повишават при повече от половината от пациентите с паразитни инфекции (малария и лайшманиоза) и със септицемия, ситуации, свързани със силна кахексия, и това в последния случай би могло да се дължи на високи нива на ендотоксин (липополизахарид или LPS), бактериален компонент, чието приложение при здрави индивиди води до повишаване на плазмените нива на TNF-α. Концентрациите на циркулиращ TNF-α при пациенти с рак са по-променливи, с високи нива при 50% от изследваните пациенти, както и при деца с остра лимфобластна левкемия; За разлика от това, други проучвания не са установили такова увеличение. При експерименталните модели ситуацията е подобна, тоест те дават противоречиви резултати. Обяснението на тези противоречиви резултати може да се отдаде на разликите между различните използвани методологии, на краткия полуживот на TNF-α in vivo, или паракринното производство на цитокин.

От друга страна, метаболитните ефекти, индуцирани от приложението на TNF-a, са подобни на тези, наблюдавани в ситуации на кахексия 5. TNF-α намалява нивата на иРНК и LPL активността в TAB, и двете инвитро (с изключение на човешките адипоцити) като in vivo при различни видове, което е свързано с по-ниско усвояване на 14 С-триолеин и по-високи нива на циркулиращи липиди (главно TAG). Доказано е също, че TNF-α увеличава липолизата в култивирани 3T3 клетки. TNF-α-индуцираната хипертриглицеридемия може да се дължи и на повишена чернодробна липогенеза и съответното производство на липопротеини с много ниска плътност (VLDL). TNF-α също активира липолизата при BAD и инхибира транспорта на глюкоза в адипоцитите и следователно нейната наличност като липогенен субстрат), въпреки че не влияе на липогенезата при BAD, където се наблюдава само намаляване на глюкозата. Активност на ацетил-CoA карбоксилазата, ключов ензим в контрола на липогенезата 6. От друга страна, беше забелязано, че лечението с анти-TNF-α антитела може частично да обърне тези метаболитни аномалии 7 .

Въпреки че различните доказателства, натрупани до момента, предполагат, че TNF-α може да бъде отговорен за повечето метаболитни ефекти, наблюдавани при кахексия, това не изключва възможността да участват и други хуморални медиатори. В този смисъл изглежда, че и други цитокини играят роля в този сложен синдром 14 .

Интерлевкин-6 (IL-6) може да бъде един от тези цитокини, тъй като прилагането на антитела срещу IL-6 на мишки, носещи аденокарцином на дебелото черво, обръща параметрите, свързани с кахектичното състояние; други подобни проучвания обаче не са в състояние да потвърдят тези резултати. От друга страна, IL-6 също няма ефект върху мускулната протеолиза. инвитро, въпреки че е способен да стимулира глюконеогенезата в хепатоцитите.

Друг цитокин, който би могъл да играе роля при кахексията, е интерферон-γ (IFN-γ), тъй като показва сходни (и синергични) ефекти с тези на TNF-α. По този начин е установено, че той може да инхибира LPL активността в 3T3L1 клетките и липогенезата в адипоцитите и че прилагането на моноклонални анти-IFN-γ антитела е способно да обърне забележително кахектичното състояние при мишки, носещи белодробен карцином на Lewis. Освен това, имплантиране при мишки голи CHO клетките, произвеждащи конститутивно IFN-γ, причиняват силно кахектично състояние.

Предполага се също така значителна роля за инхибиторния фактор на левкемия (LIF), тъй като е установено, че туморите, секретиращи LIF при мишки, могат да предизвикат кахектичен отговор. Други кандидати, които да се обмислят, биха били трансформиращият растежен фактор-β (TGF-β), цилиарния невротрофичен фактор (CNTF) (произведен от глията, но също и от скелетните мускули) и интерлевкин-1 (IL-1), който има силни аноректични и пирогенни ефекти, въпреки че е доказано, че прилагането на IL-1 рецепторния антагонист (IL-1ra) на кахектични плъхове не обръща кахексията.

В обобщение, TNF-α изглежда играе важна роля при кахексията, но не трябва да се изключва, че други цитокини също могат да играят значителна роля, като не забравяме промени в хормоналния статус (Фиг. 4).

Туморни фактори

Различни проучвания показват, че освен цитокини, други молекули медиатори от туморен произход също могат да играят роля (фиг. 3). Първият, който беше описан, беше токсохормон L, когато беше забелязано, че екстрактите от клетки на миши Krebs-2 карцином могат да предизвикат кахексия, когато се инжектират в здрави животни; Впоследствие това вещество се изолира от асцитна течност на пациенти с мишки, носещи саркома, като се наблюдава, че това е полипептид от 75 kDa, способен да индуцира липидна мобилизация и имуносупресия.

Групата на М. Тисдейл изолира съединение от мишки, носещи аденокарцинома MAC 16 на дебелото черво, и по-късно го получи от урината на пациенти с рак 15. Това съединение се нарича липиден мобилизиращ фактор (LMF), тъй като е способно да индуцира липолиза в TAB чрез активиране на аденилат циклаза, а също и да активира чернодробна гликогенолиза по същия път.

Индуциращият анемия фактор (AIS) е 50 kDa протеин, секретиран от злокачествени тумори, който потиска функциите на имунокомпетентните клетки, и също така е способен да намали приема, телесното тегло и телесните мазнини при зайци, както и да представи важна липолитична активност.

Крайно съединение, включено в тази връзка, е фактор, индуциращ протеолиза (PIF), протеогликан от 24 kDa, произведен от аденокарцином на мишето дебело черво 16, който също присъства при пациенти с рак (но не и при здрави индивиди или при пациенти с рак с малка загуба на тегло), и които биха могли да участват в повишено разграждане на мускулните протеини и намален синтез на протеини, активирайки разграждането на протеини чрез АТФ и убиквитин-зависимата система, въпреки че напротив, не предизвиква анорексия. Прилагането на това съединение на здрави животни причинява загуба на мускулна маса. Действието му може да бъде инхибирано in vivo от ейкозапентаенова киселина (EPA), което показва, че тя може да действа чрез арахидонови метаболити като 15-HETE. Доказано е също така, че стимулира синтеза на протеин в остра фаза чрез транскрипционния фактор NF-κB и STATS3.

Фактът, че някои от тези фактори (в случая на LMF и PIF) имитират ефектите на кахексията върху метаболизма на липидите и протеините, както и че те присъстват в урината на пациенти с рак, предполага възможна роля при кахексията при хората.

Следователно към днешна дата не е било възможно да се идентифицира медиаторът, отговорен за кахексията, въпреки че с оглед на резултатите, TNF-α може да бъде добър кандидат, тъй като имитира метаболитни промени (загуба на тегло, анорексия, термогенеза, резистентност към инсулин, загуба на мускулни протеини и мобилизиране на липиди при BAD), но не може да обясни всички случаи, така че евентуално активирането на кахексия е комбинация от различни фактори.

Препратки

1. Evans RD, Argiles JM, Williamson DH: Метаболитни ефекти на фактор туморна некроза-алфа (кахектин) и интерлевкин-1. Clin Sci 1989; 77: 357-64. [Връзки]

2. Argilés JM, García-Martínez C, Llovera M, López-Soriano FJ: Ролята на цитокините в мускулното разхищение: връзката му с раковата кахексия. Med Res Rev 1992; 12: 637-52. [Връзки]

3. Beutler BA, Milsark IW, Cerami A: Фактор на кахектин/туморна некроза: производство, разпределение и метаболитна съдба in vivo. J Immunol 1985; 135: 3972-7. [Връзки]

4. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, Martínez D, Kiefer D, Vuocolo G et al.: Туморите, секретиращи човешки TNF/кахектин, индуцират кахексия при мишки. Клетка 1987; 50: 555-63. [Връзки]

5. García-Martínez C, Costelli P, López-Soriano FJ, Argilés JM: Наистина ли TNF участва в кахексия? Рак Инвест 1997; 15: 47-54. [Връзки]

6. Argilés JM, López-Soriano J, Busquets S, López-Soriano FJ: Пътуване от кахексия до затлъстяване от TNF. FASEB J 1997; 11: 743-51. [Връзки]

7. Costelli P, Carbó N, Tessitore L, Bagby GJ, López-Soriano FJ, Argilés JM et al.: Тумор некротизиращият фактор-алфа медиира промените в оборота на тъканните протеини в модела на кахексия на рак на плъх. J Clin Invest 1993; 92: 2783-9. [Връзки]

8. Argilés JM, López-Soriano FJ: Зависимият от убиквитин протеолитичен път в скелетните мускули: неговата роля в патологичните състояния. Тенденции Pharmacol Sci 1996; 17: 223-6. [Връзки]

9. Van Royen M, Carbó N, Busquets S, Alvarez B, Quinn LS, López-Soriano FJ et al.: ДНК фрагментацията възниква в скелетните мускули по време на растежа на тумора: връзка с кахексия на рака. Biochem. Biophys Res Commun 2000; 270: 533-7. [Връзки]

10. Carbó N, Busquets S, van Royen M, Alvarez B, López-Soriano FJ, Argilés JM: TNF-алфа участва в активирането на фрагментацията на ДНК в скелетните мускули. Br J Рак 2002; 86: 1012-6. [Връзки]

11. Sanchís D, Busquets S, Álvarez B, Ricquier D, López-Soriano FJ, Argilés JM: Експресия на скелетните мускули UCP2 и UCP3 в модел на кахексия на рак на плъх. FEBS Lett 1998; 436: 415-8. [Връзки]

12. Busquets S, Sanchís D, Álvarez B, Ricquier D, López-Soriano FJ, Argilés JM: При плъхове туморният некротизиращ фактор алфа води до увеличаване както на UCP2, така и на UCP3 иРНК в скелетните мускули: възможен механизъм за цитокин -индуцирана термогенеза? FEBS Lett 1998; 440: 348-50. [Връзки]

13. Busquets S, Aranda X, Ribas-Carbó M, Azcón-Bieto J, López-Soriano FJ, Argilés JM: Тумор некротизиращият фактор-алфа отделя дишането в изолирани митохондрии на плъхове. Цитокин 2003; 22: 1-4. [Връзки]

14. Argilés JM, Álvarez B, López-Soriano FJ: Метаболитната основа на кахексията на рака. Med Res Rev 1997; 17: 477-98. [Връзки]

15. Hirai K, Ishiko O, Tisdale M: ​​Механизъм на изчерпване на чернодробния гликоген при ракова кахексия. Biochem Biophys Res Commun 1997; 241: 49-52. [Връзки]

16. Тодоров PT, Field WN, Tisdale MJ: Роля на индуциращия протеолиза фактор (PIF) при кахексия, индуцирана от човешки меланом (G361). Br J Рак 1999; 80: 1734-7. [Връзки]

Адрес за c кореспонденция:
Хосеп. М. Аргилес
Катедра по биохимия и молекулярна биология
Биологически факултет
Университет в Барселона
Диагонал, 645.
08028 Барселона
Имейл: [email protected]

В Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons