Изследването на клиничните последици от синдрома на Кушинг позволява екстраполация на много често срещана ситуация, екзогенна кортикостероидна терапия.

  • Лучана Мартел
  • Служба по ендокринология/Катедра по медицина. Център за биомедицински изследвания в мрежа за редки болести (CIBERER) ISCIII. Изследователска група за заболявания на хипофизата, болница Sant Pau, IIB-Sant Pau и UAB
  • Сюзън М. Уеб
  • Ендокринологична служба/Катедра по медицина. Център за биомедицински изследвания в мрежа за редки болести (CIBERER) ISCIII. Изследователска група за заболявания на хипофизата, болница Sant Pau, IIB-Sant Pau и UAB

Глюкокортикоидният кортизол се произвежда от надбъбречната кора в отговор на адренокортикотропен хормон (ACTH), регулиран от своя страна от хипоталамусната секреция на кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH) и вазопресин. Той се модулира чрез механизъм за обратна връзка на хипоталамусно и хипофизно ниво и според циркаден ритъм; при здрави индивиди кортизолът достига връх в осем сутринта и намалява до най-ниската стойност около полунощ. Синдромът на Кушинг (CS) възниква като последица от хронично излагане на високи нива на глюкокортикоиди (GC). Ендогенният произход е рядко заболяване, с честота между 0,7 до 2,5 случая/милион жители годишно, а в 66% от случаите се причинява от прекомерно производство на ACTH, най-често от кортикотропен аденом на хипофизата (болест на Кушинг -EC-) или, по-рядко, чрез извънматочна продукция на ACTH от тумор от друг произход. Останалите са с надбъбречен произход (един или повече аденоми, макро- и микронодуларна хиперплазия или по-рядко поради карцином).

Основното лечение, в зависимост от етиологията, е транссфеноидална хипофизна или надбъбречна хирургия. Хипофизната хирургия при CD има ремисия от около 60-70% в опитни ръце. Ако операцията е противопоказана или не е била успешна, може да се направи облъчване на хипофизата; има медицински лечения, насочени към намаляване на циркулиращия кортизол или неговото действие върху периферните тъкани, полезни за подобряване на клиничното състояние преди операцията или ако хиперкортизолизмът продължава или се повтаря след операцията.

Други състояния, които могат да причинят хроничен хиперкортизолизъм, са някои психиатрични разстройства, като тежка депресия, синдром на посттравматичен дистрес и нервна анорексия, както и хроничен стрес, алкохолизъм и синдром на поликистозните яйчници.

Изследването на клиничните последици от ендогенния CS дава възможност да се екстраполират откритията в много по-честа ситуация, като екзогенна кортикостероидна терапия; в Испания около два милиона жители годишно получават фармакологични дози кортикостероиди.

Хроничното излагане на GC оказва отрицателно въздействие върху чувствителните на глюкоза тъкани, което води не само до изразени физически промени като централно затлъстяване, лице на пълнолуние, атрофия на кожата и мускулната тъкан на крайниците, капилярна чупливост и вирилизация, но и системни усложнения, като последица на действието върху мастната тъкан, мускулно-скелетната и централната нервна система, определящо тежка физическа заболеваемост, психологическа дисфункция и дори повишена смъртност.

През последните години нараснаха доказателствата, че въпреки корекцията на хиперкортизолизма след успешна операция, няма възстановяване ad integrum, продължаваща висока заболеваемост и намалено качество на живот.

ПОСЛЕДИЦИТЕ ОТ ХРОНИЧНОТО ИЗЛОЖЕНИЕ НА GC СА ПРЕГЛЕДАНИ ПО-ДОЛУ

1. Ефект на GC върху метаболизма и сърдечно-съдовата система.

Сърдечно-съдовите заболявания са водещата причина за смърт при пациенти с SC; Описано е, че рискът от сърдечно-съдово събитие е два пъти по-висок при пациенти с активно заболяване, тъй като те имат по-голяма съдова възраст и лезии на мозъчното бяло вещество от исхемичен произход (или левкоараоза), в сравнение със здрави индивиди. Това се дължи на факта, че хиперкортизолизмът определя неблагоприятен метаболитен профил (дислипидемия, артериална хипертония, непоносимост към глюкоза или захарен диабет, преразпределение на телесните мазнини, анормален цитокинов профил и тромбофилия), което може да доведе до кардиомиопатия и метаболитен синдром, влошен от съжителството на дефицит на растежен хормон, както се наблюдава при 65% от пациентите с CD след претърпели хирургични операции.

последствия

1-ви. Преразпределение на телесните мазнини и профил на цитокините

Пациентите с активен CS имат повече обща коремна и висцерална мастна тъкан, с намаляване на подкожната мастна тъкан. Това преразпределение на мазнините води до хронично нискостепенно възпалително състояние, характеризиращо се с увеличаване на провъзпалителни адипоцитокини, като разтворим тумор некротизиращ фактор алфа (sTNF), интерлевкин-6 (IL6) и С-реактивен протеин (CRP), и намаляване на адипонектина., всички от които насърчават атеросклерозата и инсулиновата резистентност. Увеличението на общата телесна мастна тъкан се обяснява с инхибиторния ефект на кортизола върху AMP-зависимата протеин киназа в мастната тъкан, което определя увеличаване на мастните натрупвания, липолиза и увеличаване на броя на мастните клетки поради по-голямата диференциация на преадипоцитите до зрели адипозити, като последните са необратими.

1 Б. Артериална хипертония (хипертония)

Това е едно от най-разпространените клинични последици от активния хиперкортизолизъм (85%), с повишаване на систолното налягане и липса на понижение през нощния период, както и устойчивостта на умерена НТ след ремисия. При половината от пациентите, произходът му е многофакторен и причините включват директно активиране на минералокортикоидни рецептори (повишено задържане на натрий) и периферно инхибиране на катаболизма на катехоламините (повишен сърдечен дебит и супероксидни аниони, на циклооксигеназа тип 1 и оксидонитритна ендотелна синтетаза.

1 C. Непоносимост към глюкоза и захарен диабет

Тези пациенти често развиват непоносимост към глюкоза (20-47%) или захарен диабет тип 2 (21-64%), особено във фазата на активност; някои инсулинови резистентности обаче са често срещани след излекуване на хиперкортизолизма.

GCs въздействат на метаболизма на глюкозата по два механизма: те повишават устойчивостта на тъканите към действието на инсулина, чрез увеличаване на производството на глюкоза от липиди и аминокиселини и чрез прекъсване на сигнализирането на инсулиновите рецептори и чрез промяна на секрецията на инсулин, чрез намаляване на екзоцитозата на панкреатична бета-клетка и индуциране на нейната апоптоза.

Пациентите с активен CS имат по-дълбока венозна тромбоза, отколкото общата популация, с честота 2,5-3,1 на 1000 пациенти годишно, което се дължи на прокоагулантно състояние, което продължава 12 месеца след контролиране на хиперкортицизма. Освен това, по-висока честота на белодробна тромбоемболия е описана в следоперативния период, което доведе до препоръката за профилактично използване на хепарин преди операцията. Това по-голямо предразположение би могло да се обясни не само с по-голямото разпространение на затлъстяването, но и с повишени нива на фактор VIII, IV и Von Willebrand, както и синтеза на инхибитор на плазминогенов активатор тип 1 (PAI1), най-големият инхибитор на системата фибринолитичен.

До 70% от пациентите с активен CS имат аномалии в лявата камера, предимно хипертрофия (удебеляване на преградата и задната стена) и концентрично ремоделиране. Въпреки че тази кардиомиопатия се подобрява след ремисия на хиперкортизолизма, тя все още е по-разпространена, отколкото сред общата популация, особено в по-напреднала възраст. Те също така представят по-високо разпространение на аритмии и коронарна болест поради значително увеличение на атеросклеротичните увреждания (по-голяма средна дебелина на интимата, калциране на коронарните съдове и нисък коефициент на съответствие). Наблюдавана е миокардна фиброза, която се смята за вторична по отношение на активирането на минералокортикоидния рецептор в резултат на преодоляване на капацитета на 11-бетахидрокси-стероид-дехидрогеназа тип 2 (Фигура 1).

1е. Метаболитен синдром

Метаболитният синдром се определя от набор от рискови фактори (абдоминално затлъстяване, повишени триглицериди, нисък HDL холестерол и хипергликемия) за развитие както на захарен диабет 2 (DM2), така и на съдово възпаление и атеросклеротично заболяване, с последваща повишена сърдечно-съдова смъртност.

Има прилики между това и CS, тъй като и в двата основни камъка е централното затлъстяване с последваща инсулинова резистентност, повишени адипоцитокини и HTN, към което се добавя наличието на дислипидемия (повишен общ индекс на холестерол/HDL, хипертриглицеридемия и хиперлипопротеинемия А). Като се има предвид голямото разпространение на компонентите на метаболитния синдром в CS, не е изненадващо, че последният произвежда сърдечно-съдови последствия, подобни на първите (Фигура 2).

2. Хиперкортизолизъм и ранно стареене.

По различни поводи се предполага, че CS може да определи ускоряване на клетъчните механизми на стареене, със съкращаване на теломерите. Когато настъпи критично съкращаване на клетките, клетките навлизат в стареене с прекратяване на клетъчното делене и след това се появява апоптоза, която е свързана с развитието на различни дегенеративни заболявания, като болестта на Алцхаймер, остеопения и различни процеси зло. Следователно се предполага, че по време на хиперкортизолизъм съкращаването на теломерите може да се ускори, може би поради дисфункция на теломераза, ензимен комплекс, който предотвратява съкращаването на теломерите, допринасяйки за трайно висока заболеваемост и смъртност.

3. Ефект на GC върху мускулно-скелетната система

3-ти. Ефект върху костите

Съобщава се, че тези ефекти са вторични за повишеното производство на RANKL (ядрен фактор каппа бета активатор рецепторен лиганд) и намаленото производство на остеопротегерин, естествен антагонист на RANKL. Други фактори, които променят качеството и КМП, са отрицателният баланс на калций поради намалена чревна абсорбция и реабсорбция на бъбреците, промяна на мускулната структура и функция, наличие на хипогонадизъм и в някои случаи, дефицит на съпътстващ растежен хормон (GH) (Фигура 3 ).

Въпреки че има противоречиви резултати, възстановяването на здравината на костите се счита само за частично. Както продължителността на хиперкортизолизма, така и необходимостта от следоперативна подмяна на хидрокортизон (поради инхибиране на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза след предишно излагане на хиперкортизолизъм) са предиктори за постоянна несигурност при пациенти в ремисия.

3б. Ефект на CG върху мускулатурата

Скелетната мускулна тъкан изпълнява двигателна, структурна и метаболитна функция; съхранява голяма част от резервоара за гликоген и е едно от основните места за действие на инсулин и кортизол, наред с други хормони.

По време на активен хиперкортизолизъм миопатията е налице при 70% от пациентите, с 15% намаление на чистата маса, както се наблюдава от DXA и MRI на цялото тяло. Тя е по-изразена при жените и за предпочитане проксимална по местоположение и в долните крайници и по-специално засяга влакна от тип IIa, участващи в генерирането на сила по време на бързото свиване. Въпреки че има възстановяване на мускулния обем след заздравяване, мускулната функция и силата остават нарушени, което предполага необратимо увреждане на качеството на мускулите. Увреждането на излишния кортизол върху мускула може да се обясни с разграждането на структурните протеини на мускула за използване на аминокиселини като субстрат за глюконеогенеза и намеса в сигнализирането на инсулиноподобния растежен фактор рецептор тип I (IGFI), предизвикващ апоптоза на миоцитите.

4. Ефект на GC върху когнитивната функция и настроението.

След хормонално излекуване мозъчният обем се възстановява и когнитивната функция се подобрява, въпреки че промените не са напълно обратими; 25% от пациентите в ремисия имат психопатология (атипична депресия и субклинична тревожност) или загуба на емоционална стабилност (60%). Младите хора се възстановяват повече от възрастните хора, вероятно поради по-голяма пластичност на мозъка.

Флуоксетин (инхибитор на обратното поемане на серотонин), мозъчен невропротектор, подобрява различни маркери на мозъчната функция и може да бъде показан при пациенти с остатъчна психопатология. Все още няма рандомизирано клинично изпитване, което да е доказало своята полезност за обръщане на когнитивната дисфункция.

Като се има предвид значението на психиатричните и психологичните симптоми дори години след ремисия, препоръчва се клиницистите да подхождат към търсенето си с диагностични инструменти и да предложат съвместен подход с мултидисциплинарен екип, включващ психолози или психиатри за справяне с тази остатъчна заболеваемост.

5. Въздействие на хиперкортизолизма върху качеството на живот, свързано със здравето (HRQoL).

Физическото и емоционално подобрение не е непосредствено след лечението; Освен това първите седмици след операцията могат да бъдат много обезсърчаващи поради състояние на „лишаване от кортизол“, с влошаваща се болка, умора и чувство на безпомощност. Повечето признаци и симптоми се подобряват на 6-12 месеца, въпреки че някои, като умора, може да отнеме до 4 години, за да се обърнат. Повечето пациенти, въпреки че са хормонално „излекувани“, показват липса на стратегии за справяне и трайно негативно усещане за болестта, което намалява възприемането на качеството на живот дори години след ремисия.46% се чувстват напълно възстановени и повечето се връщат на работа. Предиктори за по-лошо HRQoL при излекуван CS са по-възрастни, забавена диагноза и наличие и по-голяма продължителност на надбъбречната недостатъчност, както и необходимостта от заместителна терапия с хидрокортизон.

„CushingQoL“ е въпросник, специално разработен и валидиран за оценка на HRQoL при пациенти с ендогенен CS и позволява да се идентифицират факторите, които най-много влияят на ежедневния живот, свързани с когнитивни увреждания и психични разстройства. Ефективната подкрепа от приятели и семейство е от решаващо значение, както и е важно да се предаде положително послание и да се посочи, че с години на ремисия симптомите се подобряват. Познаването на тези ограничения е първата стъпка в търсенето на помощ, която води до дългосрочно подобряване на прогнозата и на HRQoL (Фигура 4).

6. Смъртност

Нелекуваната CS определя през миналото 5-годишна преживяемост от 50%, като основните определящи фактори за смъртност са тези, свързани със сърдечно-съдови заболявания, като DM2 и HT. Неотдавнашно датско епидемиологично проучване потвърди, че дори през 3-те години преди поставяне на диагнозата, пациентите с CS страдат повече заболеваемост (венозна тромбоза, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, инсулт, фрактури, инфекции и пептична язва) и смъртност от общото население. Въпреки че терапевтичните диагностични техники са се подобрили през последните години, голяма част от ефектите на хроничния хиперкортизолизъм върху сърдечно-съдовата система продължават в дългосрочен план, така че въпреки че клиничната ремисия и хормоналното излекуване драстично подобряват външния вид и метаболитния профил, рискът от развитие едно събитие е по-високо, отколкото при лица, които не са изложени на хиперкортизолизъм.

ЗА ДА ПРОЧЕТЕТЕ ПОВЕЧЕ

Barahona MJ, Sucunza N, Resmini E, Fernández-Real JM, Ricart W, Moreno-Navarrete JM, Puig T, Farrerons J, Webb SM. "Постоянната телесна мастна маса и възпалителен маркер се увеличава след дългосрочно излекуване от синдрома на Кушинг." J Clin Endocrinol Metab. 94 (2009) 3365-371.

Dekkers, OM, Horváth-Puhó E, Jørgensen JO, Cannegieter SC, Ehrenstein V, Vandenbroucke JP, Pereira AM, Sørensen HT. "Мултисистемна заболеваемост и смъртност при синдрома на Кушинг: Кохортно проучване." J Clin Endocrinol Metab. 98 (2013) 2277-2284.

Resmini E. Santos A. Webb S.M . „Излишъкът от кортизол и мозъкът“. Front Horm Res. 46 (2016) 74–86.

Тот М, Гросман А. „Глюкокортикоид-индуцирана остеопороза: уроци от синдрома на Кушинг“. Clin Endocrinol (Oxf). 79 (2013) 1-11.

Уеб, SM; Валаси Е. „Заболеваемост от синдрома на Кушинг и въздействие на лечението“. Endocrinol Metab Clin North Am.47 (2018) 299-311.

Webb SM, Santos A, Resmini E, Martínez-Momblán MA, Martel L, Valassi E. “Качество на живот при болест на Кушинг: Дългосрочен проблем”. Ан Ендокринол. 79 (2018) 132-137.

Yiu KH, Marsan NA, Delgado V, Biermasz NR, Holman ER, Smit JW, Feelders RA, Bax JJ, Pereira AM "Повишена миокардна фиброза и левокамерна дисфункция при синдрома на Кушинг." Eur J Endocrinol. 166 (2012) 27-34.