, Д-р, Оксфордски университет; Сътрудник, колеж Грийн-Темпълтън

gicos

  • Аудио (0)
  • Калкулатори (0)
  • Изображения (4)
  • 3D модели (0)
  • Маси (1)
  • Видео (0)

Етиология

„Хиперфункцията на кората на надбъбречната жлеза може да зависи от хормона адренокортикотропин (ACTH) или независимо от него.

The ACTH-зависима хиперфункция може да бъде второстепенен за

Хиперсекреция ACTH на хипофизата (болест на Кушинг)

ACTH секреция от нехипофизен тумор, като дребноклетъчен белодробен карцином или карциноиден тумор (ектопичен ACTH синдром)

Прилагане на екзогенен ACTH

The Независима от ACTH хиперфункция обикновено е вторичен спрямо

Терапевтично приложение на кортикостероиди

Надбъбречни аденоми или карциноми

Редките причини за ACTH-независима хиперфункция включват първична пигментирана нодуларна надбъбречна дисплазия (обикновено при юноши) и макронодуларна дисплазия (при възрастни възрастни).

Терминът синдром на Кушинг показва клинична картина, генерирана от излишък на кортизол от всякаква етиология, докато болестта на Кушинг се отнася до хиперфункция на надбъбречната кора, стимулирана от излишък на АКТХ на хипофизата. Пациентите с болестта на Кушинг обикновено имат малък аденом в хипофизната жлеза.

Знаци и симптоми

Клиничните прояви на синдрома на Кушинг включват

Пълнолунно лице с пълен външен вид

Затлъстяване на багажника с изпъкнали надключични и нухални мастни панички (биволска гърбица)

Обикновено много тънки дистални крайници и пръсти

Тази снимка показва характерната фация на пълнолуние при пациент със синдром на Кушинг.

Този пациент със синдром на Кушинг има характерна биволска гърбица и червени ивици.

Линейни лилави белези (стрии) са видими на корема на този пациент със синдром на Кушинг.

Закръгленост на лицето, изобилие от бузи, надключична мастна тъкан и стрии могат да се видят при този пациент със синдром на Кушинг.

Пациентът често изпитва загуба на мускули и слабост. Кожата е тънка и атрофична, с лошо зарастване на рани и лесно натъртване. По корема могат да се появят лилави ивици. Често пациентът развива високо кръвно налягане, камъни в бъбреците, остеопороза, непоносимост към глюкоза, намалена устойчивост към инфекция и психични разстройства. При децата е характерно линейно спиране на растежа.

Жените често имат менструални нарушения. При жени с тумори на надбъбречната жлеза, повишеното производство на андроген може да индуцира развитието на хирсутирмус, темпорална алопеция и други признаци на вирилизация.

Диагноза

Концентрация на свободен кортизол в урината

Тест за потискане на дексаметазон

Нива на кортизол в серума или слюнката в полунощ

Плазмените нива на АСТН, които, ако се открият, изискват тестване на провокация

Диагнозата обикновено се подозира при пациенти с характерни признаци и симптоми. Потвърждаването (и определянето на причината) обикновено изисква хормонални и образни изследвания.

Измерване на свободен кортизол в урината

В някои центрове оценката започва с измерване на концентрацията на свободен кортизол в урината, което е най-добрият тест за екскреция с урината (нормално, между 20 и 100 mcg/24 часа [между 55,2 и 276 nmol/24 часа]). Концентрацията на свободен кортизол в урината се увеличава> 120 mcg/24 часа (> 331 nmol/24 часа) при почти всички пациенти със синдром на Кушинг. Въпреки това, много пациенти с концентрация на свободен кортизол в урината между 100 и 150 mcg/24 часа (между 276 и 414 nmol/24 часа) имат затлъстяване, депресия или поликистозни яйчници, но не и синдром на Кушинг.

Когато се подозира синдром на Кушинг и се получи много високо ниво на свободен кортизол в урината (> 4 пъти горната граница на нормата), диагнозата може да бъде потвърдена с почти сигурност. Две до три нормални проби обикновено изключват диагнозата. Донякъде повишените концентрации обикновено изискват други тестове, както при нормалните нива, когато клиничното съмнение е високо.

Изходен тест за серумен кортизол също трябва да бъде поискан сутрин (напр. 9 сутринта).

Тест за потискане на дексаметазон

Алтернативен подход за изследване използва тест за потискане на дексаметазон, който се състои в прилагане на 1, 1,5 или 2 mg дексаметазон през устата между 11:00 и 12:00 и измерване на кортизол между 14:00 и 9:00 на следващата сутрин. При повечето пациенти това лекарство потиска серумното ниво на кортизол, измерено на следващата сутрин до 1,8 mcg/mL (50 nmol/L), докато тези със синдром на Кушинг почти винаги имат по-високо ниво. По-специфичен тест, но със същата чувствителност е прилагането на 0,5 mg дексаметазон перорално на всеки 6 часа в продължение на 2 дни (ниска доза). Като цяло, очевиден дефект в потискането на нивата на кортизол в отговор на ниски дози дексаметазон потвърждава диагнозата.

Измервания на кортизол в полунощ

Ако резултатите от измерванията на CFU и теста за потискане на дексаметазон са неубедителни, пациентът трябва да бъде хоспитализиран за измерване на кортизолемия в полунощ, което е по-вероятно да потвърди диагнозата. Като алтернатива могат да се получат слюнчени проби за измерване на кортизол и да се съхраняват в хладилника на пациента. При нормални условия кортизолемията варира от 5 до 25 mcg/dL (138 до 690 nmol/L) рано сутрин (между 6 и 8 сутринта) и постепенно намалява до 1,8 mcg/dL (50 nmol/L) в полунощ. Понякога пациентите със синдром на Кушинг имат нормално серумно ниво на кортизол сутрин, но липса на дневно намаляване на производството на кортизол, така че полунощният кортизол е над нормата и общото производство на кортизол за 24 часа може да бъде увеличено.

Кортизолемията може да бъде фалшиво повишена при пациенти с вродено повишени нива на кортикостероид-свързващ глобулин или при пациенти, получаващи естроген, въпреки че дневните вариации са нормални при тези пациенти.

Измерване на плазмения ACTH

Нивата на АСТН трябва да се измерват, за да се определи причината за синдрома на Кушинг. Неоткриваеми нива, както изходни, така и в отговор на кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH), предполагат основна причина за надбъбречната жлеза. Повишените концентрации предполагат хипофизна причина или извънматочен източник. Ако нивото на ACTH е откриваемо, провокационните тестове помагат да се разграничи болестта на Кушинг от ектопичен ACTH синдром, който е по-рядък. В отговор на високи дози дексаметазон (2 mg перорално на всеки 6 часа в продължение на 48 часа), нивото на серумния кортизол в 9 часа сутринта пада> 50% при повечето пациенти с болестта на Кушинг, но не е склонно да намалява при тези с извънматочен ACTH синдром. За разлика от това, нивата на ACTH се повишават> 50%, а нивата на кортизол се повишават с 20% в отговор на CRH при хора или овце (100 mcg или 1 mcg/kg интравенозно) при повечето пациенти с болестта на Cushing., Но при много малко хора с извънматочна ACTH синдром ( вижте таблица, Диагностични тестове при синдром на Кушинг).

Алтернатива за по-точна, но по-инвазивна локализация е катетеризирането на двете петрозни вени (които получават кръв от хипофизата) и измерване на концентрацията на ACTH през тези 5 минути след прилагането на болус от 100 mcg или 1 mcg/kg CRH (човек или овца). Индексът между централния и периферния ACTH> 3 почти напълно изключва ектопичния ACTH синдром, докато индекс 3 предполага необходимостта от търсене на източник.

Диагностични тестове при синдром на Кушинг

Кортизолемия, 9 часа сутринта

Слюнчен или серумен кортизол, полунощ

Безкортиен кортизол в урината

Тест за потискане на дексаметазон през нощта или ниска доза

Тест за потискане на високи дози дексаметазон

Кортикотропин-освобождаващ хормон

Концентрация на ACTH

Болест на Кушинг

* Може да се увеличи при разстройства, различни от болестта на Кушинг.

ACTH = адренокортикотрофичен хормон; Плосък = няма значително повишение на концентрацията на ACTH или кортизол; N = нормално; SS = няма изтриване; S = изтриване; ↑↑ = значително увеличен; ↑ = увеличен; ↓ = намалено.

Образни изследвания

Ако нивата на АСТН и тестовете за провокация предполагат причина за хипофизата, трябва да се посочат изображения на хипофизата; ядрено-магнитен резонанс на гадолиний е по-точен, но някои микроаденоми са видими при CT. Ако оценката показва нехипофизна причина, образните изследвания трябва да включват CT с висока разделителна способност на гръдния кош, панкреаса и надбъбречните жлези, радиомаркирано октреотидно сканиране или PET или, ако е възможно, галий-68-Dotatate и понякога флуородеоксиглюкоза PET (FDG -ДОМАШЕН ЛЮБИМЕЦ). Може да се наложи да се вземат проби от петрозния синус, за да се разграничи хипофизата от извънматочните източници.

При деца с болест на Кушинг туморите на хипофизата са много малки и обикновено не се откриват чрез ЯМР. В тази ситуация е полезно получаването на биопсии на петрозния синус. ЯМР се предпочита пред КТ при бременни жени, за да се избегне излагането на плода на радиация.

Лечение

Висок прием на протеини и прием на калий (или щадящи калий лекарства като спиронолактон)

Надбъбречни инхибитори като метирапон, митотан или кетоконазол

Хирургия или лъчева терапия за отстраняване на хипофизни, надбъбречни или извънматочни тумори, произвеждащи ACTH

Понякога аналози на соматостатин, агонисти на допамин или мифепристон

Първоначално трябва да бъдат приложени поддържащи мерки за подобряване на общото състояние на пациента с високо протеинова диета и прилагането на подходящо количество калий. Ако клиничните прояви са тежки, може да изглежда разумно да се блокира секрецията на кортикостероиди с метирапон 250 mg до 1 g перорално 3 пъти дневно или кетоконазол 400 mg перорално веднъж дневно, увеличавайки до максимална доза. 400 mg 3 пъти на ден. Кетоконазолът вероятно ще бъде по-бавен първоначално и понякога е хепатотоксичен. Парентералният етомидат (интравенозен анестетик, който също блокира производството на кортизол) може да спаси живота на пациенти с фулминантни симптоми; дава се под формата на интравенозна инфузия: началната доза обикновено е 1 до 2 mg/час и се увеличава при необходимост, с чести оценки на нивата на кортизол и съответно дозата се коригира.

Туморите на хипофизата, които произвеждат твърде много ACTH, се отстраняват хирургически или унищожават с лъчева терапия. Ако при образни изследвания не се идентифицира тумор, но се подозира хипофизен произход на заболяването, може да се направи опит за тотална хипофизектомия, особено при възрастни възрастни. По-младите пациенти обикновено получават суперволтажно облъчване на хипофизата, осигуряващо 45 Gy (сиво). Въпреки това облъчването при момчетата може да намали секрецията на растежен хормон и понякога да причини преждевременен пубертет. В специални центрове обикновено е успешно облъчване с тежки частици, което осигурява около 100 Gy, както и фокусирана лъчева терапия в единична доза (радиохирургия). Понякога отнема няколко години, докато туморът реагира на лъчетерапия, но реакцията е по-бърза при децата.

Проучванията показват, че леките случаи на персистиращо или рецидивиращо заболяване могат да се възползват от аналога на соматостатин пасиреотид. Хипергликемията обаче е значителен неблагоприятен ефект. Допаминовият агонист каберголин също може да бъде полезен понякога. Алтернативно, кортикостероидните рецептори могат да бъдат блокирани с мифепристон. Мифепристон повишава серумния кортизол, но блокира ефектите на кортикостероидите и може да причини хипокалиемия.

Двустранната адреналектомия е запазена за пациенти с хипофизен хиперадренокортицизъм, които не се повлияват от изследване на хипофизата (с възможна аденомектомия) или лъчева терапия, или при пациенти, при които операцията е била неуспешна и лъчетерапията е противопоказана. Адреналектомията изисква подмяна на кортикостероиди за цял живот.

Адренокортикалните тумори се отстраняват хирургично. Пациентите трябва да получават кортизол по време на хирургичния и следоперативния период, тъй като тяхната не-туморна надбъбречна кора е атрофична и инхибирана. Доброкачествените аденоми могат да се резецират лапароскопски. При наличие на мултинодуларна надбъбречна хиперплазия може да е необходима двустранна адреналектомия. Дори след съмнение за пълна адреналектомия, при някои пациенти се наблюдава нейното функционално възраждане.

Ектопичният ACTH синдром се лекува чрез отстраняване на ACTH-продуциращия нехипофизен тумор. В някои случаи обаче туморът се разпространява и не може да бъде резециран. Надбъбречни инхибитори, като метирапон 500 mg перорално 3 пъти дневно (и до общо 6 g/ден) или митотан 0,5 g перорално 1 път на ден, с увеличаване на дозата до максимум между 3 и 4 g/ден, те обикновено контролират тежки метаболитни дисбаланси (напр. хипокалиемия). Когато е показан митотан, може да са необходими високи дози хидрокортизон или дексаметазон. Измерванията на производството на кортизол могат да бъдат ненадеждни и да се развие тежка хиперхолестеролемия. Приемът на 400 до 1200 mg кетоконазол перорално веднъж дневно също блокира синтеза на кортикостероиди, въпреки че може да причини чернодробна токсичност и симптоми на болестта на Адисън. Мифепристон може също да бъде полезен за лечение на ектопичен ACTH синдром.

Понякога ACTH-секретиращите тумори реагират на дългодействащи аналози на соматостатин, въпреки че приложението за> 2 години изисква внимателно наблюдение, тъй като може да се появи лек гастрит, камъни в жлъчката, холангит и малабсорбция.

Синдром на Нелсън

Синдромът на Нелсън се развива, когато хипофизата продължава да се разширява след двустранна адреналектомия, причинявайки значително увеличаване на секрецията на ACTH и неговите предшественици, което води до тежка хиперпигментация. Това състояние се идентифицира при ≤50% от пациентите, подложени на адреналектомия. Рискът може да бъде намален с лъчева терапия на хипофизата.

Въпреки че облъчването може да спре продължаването на растежа на хипофизата, много пациенти също се нуждаят от хипофизектомия. Показанията за хипофизектомия са същите като за всеки тумор на хипофизата и включват уголемяване на тумора, контакт с околните структури и дефекти на зрителното поле, компресия на хипоталамуса или други усложнения.

Рутинното облъчване след хипофизектомия често е показано, ако не е извършено преди това, особено когато се потвърди наличието на тумор. Лъчевата терапия може да се отложи, ако няма очевидно нараняване. Радиохирургията или фокусираната лъчева терапия може да се прилага в една фракция, когато вече е осигурена конвенционална външна лъчева терапия, стига лезията да е на разумно разстояние от зрителния нерв и хиазма.

Основни понятия

Диагнозата обикновено се потвърждава от установяването на повишени нощни нива на кортизол в серума или слюнката или от увеличаването на свободния кортизол в урината в рамките на 24 часа и с теста за потискане на дексаметазон, при който серумният кортизол не се потиска.

Причините за хипофизата се различават от нехипофизните причини по нивата на АСТН.

Извършват се образни изследвания за идентифициране на причинители на тумори.

Туморите обикновено се лекуват с операция или лъчева терапия.

Метерипон или кетоконазол могат да се дават за потискане на секрецията на кортизол преди окончателно лечение.