Затлъстяване и диабет, капризи на природата
- Ретвитнете
- За печат
- Изпрати
Броят на хората с диабет се увеличава поради нарастването на населението, застаряването, урбанизацията и нарастващото разпространение на затлъстяването и физическото бездействие. Диабетът е причина за слепота, бъбречна недостатъчност и ампутации при възрастни. Диабетиците са загубили способността да използват хормона инсулин. Количественото определяне на присъствието на болестта и броя на засегнатите хора, сега и в бъдеще, е важно, за да се позволи рационално планиране и разпределение на ресурсите.
От друга страна, затлъстяването вече не е състояние, което засяга само възрастните хора, въпреки че вероятността се увеличава с възрастта, все повече млади хора се диагностицират със състоянието. Смята се, че приблизително всеки пети възрастен в Обединеното кралство е с наднормено тегло и приблизително един на всеки 15 е със затлъстяване. Тези цифри непрекъснато нарастват.
Затлъстяването е може би най-важният фактор за развитието на инсулинова резистентност, но биомедицинското разбиране на веригата от събития остава лошо.
Розиглитазон, PPARg и диабет тип 2
Преобладаването на затлъстяване, нарушен глюкозен толеранс и захарен диабет тип 2 се увеличава с тревожна скорост. Ако текущите тенденции продължат, 33% от възрастните в Съединените щати биха могли да бъдат диабетици до 2050 г., прогноза, която подкрепя необходимостта от нови, ефективни и безопасни стратегии за превенция и лечение. Наскоро Jang Hyun Choi et al. (Nature 2010; 466: 451-6) публикува резултати, които биха могли да позволят развитието на антидиабетни средства, насочени към пероксизомния пролифератор, активиран рецепторен гама (PPARg), ядрен рецептор и транскрипционен фактор, който регулира експресията на стотици гени и има основна роля в диференциацията на адипоцитите.
Синтетичните активатори на PPARg, наречени тиазолидиндиони, са един от малкото класове лекарства, които действат предимно като ефективни инсулинови сенсибилизатори, намаляващи нивата на инсулин в плазмата и на теория усложненията, свързани с хиперинсулинемията. Ефикасността на тиазолидиндионите е резултат от промяната на транскрипционната активност на PPARg, въпреки че понижаващите глюкозата ефекти на различните PPARg лиганди не съответстват на промените в PPARg-регулираната генна експресия. Страничните ефекти на тези лекарства включват увеличаване на теглото, задържане на течности, застойна сърдечна недостатъчност и костни фрактури (Фигура 1). Тъй като такива неблагоприятни резултати стават по-очевидни, използването на тези принципи е доста противоречиво. В началото на 2010 г. FDA строго ограничи употребата на често предписван тиазолидиндион, розиглитазон, поради увеличен процент на усложнения от сърдечно-съдови причини.
Тиазолидиндионите имат както благоприятно, така и вредно въздействие върху тъканите. Някои са директни, докато други са косвени. Счита се, че диференциацията на адипоцитите е полезна по редица причини, включително производството на адипокини от малки адипоцити и образуването на широко съхранение на липиди, така че те да не се отлагат извънматочно. Различните тиазолидиндиони имат променлив ефект върху липидните профили в плазмата.
Метаболитните ефекти на тиазолидиндионите са предимно резултат от регулацията на транскрипцията в мастната тъкан и други тъкани (включително други клетки като макрофаги), които влияят върху инсулиновата чувствителност в тялото (Фигура 1). Въпреки че класическият агонистичен ефект на тиазолидиндионите интегрира индуцирането на адипогенна генна програма, механизмите на инсулиновите сенсибилизиращи ефекти на тези лекарства са неизвестни. Адипоцитите играят важна роля в регулирането на метаболизма чрез съхраняване на липиди и следователно намаляват тяхното ектопично натрупване в други тъкани и секретират хормони и цитокини, които регулират системната чувствителност към инсулин, възпалителните процеси и съдовата биология., Което влияе на риска от диабет и сърдечно-съдови заболявания. . По-доброто разбиране на действията на тиазолидиндионите върху адипоцитите може да даде улики за развитието на по-безопасни агенти от тези, насочени към PPARg, и да запази сенсибилизиращия ефект на инсулина с намаляване на нежеланите странични ефекти.
J.H. Choi установи, че сериновият остатък в позиция 273 на PPARg се фосфорилира от циклин-зависима киназа 5 (CDK5), променяща транскрипционната активност. Това води до намалена експресия на няколко гена, които насърчават полезните метаболитни ефекти, особено инсулиновата чувствителност (Фигура 2). CDK5 се активира от провъзпалителни цитокини, които се увеличават в мастната тъкан на затлъстели лица и в отговор на диети с високо съдържание на мазнини. Това предполага, че модифицираният PPAR-CDK5 транскрипт до известна степен отслабва благоприятното въздействие на мастната тъкан върху метаболизма на тялото. Такъв процес може да допринесе за метаболитната дисрегулация на затлъстяването.
Розиглитазон не само индуцира контролирана транскрипция на PPARg, но също така инхибира CDK5 фосфорилирането на PPAR. Това селективно инхибиране възстановява експресията на адипоцитни гени, като адипонектин (ADIPOQ), които са важни за положителните ефекти на метаболизма на мастната тъкан. Антидиабетната активност на различни нетиазолидиндион PPAR лиганди корелира по-добре с инхибирането на CDK5 фосфорилирането на PPAR, отколкото с индуцирането на адипогенеза. Провокативно, при малка група хора с непоносимост към глюкоза, лекувани с розиглитазон, намаленото фосфорилиране на PPAR при серинов остатък 273 корелира със степента на инсулинова чувствителност. Би било важно да се определи дали инхибирането на индуцираното от CDK5 фосфорилиране е причина или последица от терапевтичния ефект от лечението с розиглитазон и дали инхибирането е необходимо за сенсибилизиращия ефект на розиглитазон.
Регулирането на активността на PPARg (пероксизомен пролифератор, активиран рецептор гама) при здрави хора и слаб статус (панел А) се различава от регулирането на затлъстяването и инсулинорезистентния статус (панел Б). Затлъстяването, диетата с високо съдържание на мазнини и различните видове липиди и мастни киселини предизвикват производството на възпалителни цитокини, които активират циклин-зависимата киназа 5 (CDK5). CDK5 фосфорилира PPARg при серинов остатък 273 активира транскрипционна програма, която се различава от нефосфорилирания PPARg. Разликите включват индукция и репресия на набор от гени (представени от A, B и C), в сравнение с транскрипционните програми в мастната тъкан на не-затлъстелите или в инсулино-чувствителното състояние. В допълнение към активирането на PPARg, някои антидиабетни PPARg лиганди също блокират CDK5 фосфорилирането. Този ефект може потенциално да възстанови програмата за транскрипция PPARg до здравословно състояние или да активира за предпочитане генетични програми, чувствителни към инсулин.
Тези данни допринасят за идеята, че модифицирането на транскрипционния механизъм за фина настройка на генната експресия може да позволи по-голяма терапевтична ефикасност и да намали страничните ефекти на лекарствата, насочени към ядрените рецептори. Подобни цели са довели до развитието на селективни естрогенни рецептори, андрогенни рецептори и агонисти на рецепторите на хормона на щитовидната жлеза, въпреки че механизмите, които придават специфичността на рецепторните агонисти, са различни. Проучванията показват, че матрицата се припокрива, но различни профили на експресия на гени, свързани с използването на различни тиазолидиндиони, и клиничните проучвания имат различни ефекти на отделните тиазолидиндиони върху плазмените липопротеини, засилвайки възможността за развитие на селективни PPAR агонисти.
Библиографски източник
Розиглитазон, PPARγ и диабет тип 2