Густаво А · Маркес · Корозал, Патрисио Лопес · Букараманга

Д-р Густаво Маркес Салом: лекар-интернист, президент Избран ACMI 20002002. Corozal; Д-р Патрисио Лопес Харамильо: научен директор, Колумбийски институт за биомедицински изследвания, доцент, Факултет по здравеопазване, Индустриален университет в Сантандер, Fundación Cardiovascular del Oriente Colombiano, Букараманга.

От първоначалното описание на синдром X от Reaven до днес са представени важни модификации и всеки път се добавят нови компоненти, сред които може би последният е микроалбуминурия.

От друга страна, компоненти като затлъстяването, което не изглеждаше основен атрибут за развитието на синдрома, придобиха по-голямо значение и може би тяхната по-голяма честота на представяне обяснява по-големия брой случаи, които водят до епидемия от синдром на резистентност инсулин и захарен диабет тип 2, който ще достигне своя връх през следващите 15 години.

От друга страна, съвкупността от фактори на околната среда и културата като тези, породени от „уестернизация“ с благоприятно генетично натоварване от страна на онези, които са западни, изглежда е причина за ускореното нарастване на случаите с последвалата преждевременна атерогенеза, превръщайки се в значителен проблем за общественото здраве.

Новото знание, което ден след ден достига до нас с по-голям поток и скорост, сега ни поставя в различна перспектива в сравнение с реалната последователност на това как се случват патофизиологичните събития. По този начин мисълта, че захарният диабет тип 2 първо трябва да съществува като съществено условие за възникване на ендотелна дисфункция, се е променила и целта на тази конференция е да се разгледа по друг начин, на практика обратно, както посочи един от авторите в глава 12 от петото издание на книгата „Биохимия на съдовия ендотел“.

Това не означава да се отрече цялото множество обиди, които захарният диабет добавя към ендотела, тъй като болестта се установява и остава без адекватен контрол (1).

Връзката между нивата на инсулина, инсулиновата резистентност и затлъстяването е широко описана в литературата и съществуват антропометрични мерки, които потвърждават ясната връзка между разпределението на телесните мазнини, централното затлъстяване и базалните концентрации на инсулин (2,3). Освен това в клиничните проучвания има достатъчно доказателства за връзката между инсулиновата резистентност, повишените триглицериди и кръвното налягане и ниския HDL холестерол, съжителстващ с централното затлъстяване. За всичко по-горе се счита, че инсулиновата резистентност е първоначалният резултат от затлъстяването (4).

Начинът, по който инсулинът причинява физиологична вазодилатация в скелетната мускулатура на здрави индивиди, е в контраст с начина, по който се блокира при инсулинорезистентни пациенти със затлъстяване, а когато настъпи вазодилатация, това се постига чрез увеличаване на синтеза на ендотелен азотен оксид. Многобройни наблюдения показват, че тази вазодилатация зависи от ендотела, поради което се предлага, че затлъстяването води до ендотелна дисфункция и че това от своя страна причинява инсулинова резистентност.

В нашата среда е доказано, че затлъстяването е водещата причина за ендотелна дисфункция (5).

В съответствие с опита на Kuboki et al (6), можем да мислим, че ефектът на инсулина се дължи главно на по-висока експресия на иРНК за ендотелната азотна синтетична азотна синтетаза (ONSe) поради вероятно увеличение на скоростта на транскрипция. Има основания да се поддържа, че тази активност се модулира от протеин киназа С (РКС) по такъв начин, че нейното инхибиране увеличава нивата на ONSe иРНК, както се случва, когато продължителната инкубация на ендотелните клетки се извършва със селективен инхибитор на бета изоформата. на ПКК. Това наблюдение може да има важни клинични последици, ако си спомним колко вредно е активирането на ПКК във васкулатурата на диабетици (7) (Фигура 1).

синдром

Фигура 1 Дейности на протеин киназа С.

Steinberg et al (8) демонстрират, че инсулиновата резистентност е свързана с дефект в ендотелиозависимата вазодилатация при лица с променлива степен на затлъстяване, което предполага, че механизмът, чрез който затлъстяването е свързано с инсулиновата резистентност, е ендотелна дисфункция.

Ще са необходими повече изследвания, за да се установи по-добре причинно-следствената връзка между ендотелната дисфункция и инсулиновата резистентност. Има обаче два важни факта:

а) Агресивните фактори, включително затлъстяването, причиняват промяна на ендотелната функция в метаболитно активните капилярни легла, променяйки липопротеин-липазата (LPL), която е свързана с ендотела от гликозаминогликани. Загубата на последния, причинена от агресорите (тютюн, свободни радикали и др.), Предотвратява адекватното действие на LPL, причинявайки хипертриглицеридемия, която, както знаем, е фактор за инсулинова резистентност.

б) Промяната на ендотелната функция в мускула, в капилярните легла, намалява интерстициалния поток, пренасяйки по-малко инсулин или забавяйки доставката му в тъканта и намалявайки функционално нормалната ендотелна повърхност в скелетния мускул.

Въз основа на тези наблюдения беше предложено ендотелната дисфункция да предшества развитието на синдром на инсулинова резистентност (SRI) и атеросклероза и че SRI трябва да се разглежда като маркер за периферна ендотелна дисфункция.

Механизмът, чрез който затлъстяването води до ендотелна дисфункция, ще продължи да бъде дефиниран, но се предлага механизъм, който установява възпалителни фактори като причина за намаленото производство на ендотелен азотен оксид.

В този смисъл трябва да се признае, че мастната тъкан като ендокринен орган е активна и произвежда противовъзпалителни цитокини като IL-6 и TNF-α (9), които се изпращат в циркулацията. Мастната тъкан произвежда приблизително 30% от системните нива на IL-6 in vivo при здрави индивиди, а това от своя страна стимулира производството на реактивни протеини с остра фаза като CRP. С целия този потенциал е уместно да се мисли, че централното затлъстяване допринася, като предизвиква нискостепенно системно възпаление, което вече е свързано с повишен сърдечно-съдов риск. Няколко изследователи вече са открили връзка между по-високите циркулиращи концентрации на CRP, IL-6, TNF-α и затлъстяването, което се потвърждава в няколко важни проучвания.

TNF-α инхибира действието на липопротеиновата липаза и променя инсулиновия сигнален път, като влияе на фосфорилирането на хормона и неговия субстрат.

Наблюденията на групата на Патрик Валанс в Лондон позволиха да се разпознае, че директната инфузия на TNF-α, IL-6 и интерферон γ променя съдовата ендотелна функция до 24 часа по-късно (10).

В заключение можем да кажем, че централното затлъстяване е отговорно за нискостепенно системно възпаление, което причинява ендотелна дисфункция и това от своя страна води до инсулинова резистентност.

Тази нова хипотеза ще бъде обект на изследвания като тази, проведена от група изследователи от Военния университет на Нуева Гранада и Колумбийския институт за биомедицински изследвания, за да се потвърди, че ендотелната дисфункция е предиктор за инсулинова резистентност при пациенти със затлъстяване.

Новата перспектива разкрива нови терапевтични надежди и интервенции за коригиране или предотвратяване на ендотелна дисфункция, образувайки набор от алтернативи, които биха варирали от ранната употреба на АСЕ инхибитори, до РКС инхибитори, чрез цитокинови инхибитори или рехабилитатори на пътищата. и от активатори на PPAR рецептори (пероксизомна пролиферация и активационен рецептор), които биха оказали влияние върху атерогенезата, повлияна от промени в експресията на липопротеините и техния метаболизъм.

От превантивна гледна точка гореспоменатите подходи допълнително засилват цялата необходима кампания, която трябва да се проведе, за да се избегне затлъстяването.

Препратки

1. López Jaramillo P. Биохимия на съдовия ендотел: физиологични и клинични последици. 5-ти. изд. Богот, DC: Horizonte Impresores Ltda; 2001: 161-174.

2. Маркира GC, Habicht JP, Mueller WH. Надеждност, надеждност и прецизност на антропометричните измервания. Второто национално проучване за здравни и хранителни изследвания 1976-1980. Am J Epidemiol 1989; 130: 578-587.

3. Mueller WH, Malina RM. Относителна надеждност на обиколките и кожните гънки като мерки за разпределение на телесните мазнини. Am J Phys Anthropol 1987; 72: 437-439.

4. Haffner SM, Vladez RA, Hazuda HP, et al. Проспективен анализ на синдрома на инсулинова резистентност. Диабет 1992; 41: 715-722.

5. Accini JL, Urina M, Sotomayor A, Trujillo F, BeltrÃn ќ, LÃpez-Jaramillo P. Затлъстяването като независим рисков фактор за ендотелна дисфункция. Acta Med Colomb 2000; 25: 255.

6. Kuboki Ољ, Jian О - ОҐ, Takahara Оќ и др. Регулация на ендотелната конститутивна експресия на гена на азотен оксид синтаза в ендотелните клетки и in vivo. Специфично съдово действие на инсулина. Тираж 2000: 101: 676-681.

7. Завала А.В. Нови лекарства за лечение на хронични усложнения на диабета. EPROCAD 2000; 2: 63-66.

8. Steinberg HO, Chaker H, Learning R, et al. Резистентността към затлъстяване/инсулин е свързана с ендотелна дисфункция. J Clin Invest 1994; 94: 2511-2515.

9. Kern PA, Saghizadeh Mong JM, Bosch RJ, Deem R, Simsolo RB. Експресията на фактор на туморна некроза в човешката мастна тъкан. Регулиране чрез обесидност, загуба на тегло и връзка с липопротеин липаза. J Clin Invest 1995; 95: 2111-2119.

10. Bhagat K, Vallance P. Възпалителните цитокини нарушават ендотел-зависимата дилатация в човешките вени in vivo. Тираж 1997; 96: 3042-3047.