3.1 Какви прояви може да предизвика хроничната лимфоцитна левкемия?

Хроничната лимфоцитна левкемия може да протича без прояви на болестта дълго време при повечето пациенти, или защото нейното съществуване не е открито, или защото нейното клинично поведение се характеризира с бавен растеж или липса на данни за растеж, след като бъде диагностицирано. Въпреки това, при значителен брой пациенти с ХЛЛ, болестта поражда признаци и симптоми, които трябва да бъдат идентифицирани и класифицирани от пациента или здравните специалисти.

хронична

Трябва да се отбележи, че ХЛЛ е заболяване на лимфоцитите, което като всяка друга клетка в тялото, когато се разболее, поражда промени, които могат да бъдат важни.

Пациентите с ХЛЛ имат дефекти в развитието и функционирането на другите видове нормални лимфоцити, което води до по-изразена тенденция към инфекция, която се нарича имунодефицитен. Те по-често страдат от бактериални инфекции, като остър или хроничен бронхит и пневмония и инфекции на пикочните пътища. Те също са по-податливи на вирусни инфекции, като грип. Те трябва да бъдат предупредени за възможната поява на херпес зостер, наричан още херпес зостер, който е болезнен обрив с образуване на везикули в областта на кожата. Всички тези инфекции трябва да бъдат идентифицирани и лекувани бързо, за да се избегнат усложнения, както при пациента, при който заболяването е показало признаци на агресивност и необходимостта от противотуморно лечение, така и при тези, при които заболяването остава доброкачествено.

Доказано е, че пациентите с ХЛЛ предизвикват анормални лимфоцитни отговори на стимули, към които трябва да бъдат толерантни. Тази анормална реакция може да доведе до атаки от страна на имунната система срещу нормални клетки в тялото, на които тя не трябва да реагира, наречени автоимунни нарушения. При ХЛЛ е добре известно, че пациентите могат да страдат от анемия или значително намаляване на кръвните тромбоцити поради автоимунен механизъм, който може да бъде открит чрез специфични тестове, дори при пациенти, при които заболяването остава без туморно поведение.

CLL е тумороподобно заболяване и с течение на времето може да доведе до прогресия на тумора чрез натрупване на злокачествени клетки в кръвта, костния мозък и лимфните органи. Това агресивно поведение създава симптоми на дискомфорт и слабост в тялото или болка и растеж на туморни маси. CLL лимфоцитите са злокачествени клетки, които са увредили своя механизъм за генетичен контрол, така че с течение на времето има възможност те да се дегенерират в други видове тумори на по-агресивните лимфоцити.
При пациенти с ХЛЛ, които имат дискомфорт или симптоми на заболяване, ситуацията трябва да се анализира във всеки отделен случай, тъй като симптомите може да се дължат на една от тези три конкретни ситуации. Трябва също да се вземе предвид, че трите могат да се комбинират или да се появят при един и същ пациент, както може да се случи в случай, който представлява прогресиращ ХЛЛ, в допълнение към имунодефицит или автоимунно разстройство.

3.2 Какви симптоми произвежда хроничната лимфоцитна левкемия?

Хората с ХЛЛ обикновено са по-възрастни и е обичайно да страдат от други често срещани медицински проблеми в допълнение към това заболяване, като високо кръвно налягане, захарен диабет, затлъстяване, остеоартрит, хроничен бронхит, стомашни или храносмилателни заболявания и т.н.

Често обаче е трудно да се интерпретира появата на нов симптом и да се свърже с CLL. Симптомите на ХЛЛ в началото често са слабо изразени и са склонни да набъбват и да отслабват без видима причина, но те не изчезват и обикновено са прогресивни. Най-характерните симптоми могат да бъдат:

  • Меко място. Невъзможност за извършване на обичайните дейности, които например се развиха през предходния месец
  • Чувствам се изморен. Всяко физическо или умствено усилие налага незабавно почивка, което не беше обичайно преди
  • Отслабване. Няма обяснена причина, със или без загуба на апетит
  • Висока температура. Ежедневно или често повишаване на температурата (над 38º), обикновено следобед, със или без главоболие. Няма симптоми на инфекция, които да гарантират
  • Нощно изпотяване. Ненормални и прекомерни, мокри дрехи или възглавница и се повтарят почти всеки ден
  • Голяма или прогресираща лимфаденопатия
  • Прогресивна или симптоматична спленомегалия
  • Анемия, предизвикваща симптоми на слабост
  • Прогресивна тромбоцитопения със или без кървене
  • Бързо прогресираща кръвна лимфоцитоза

Много от признаците и симптомите на ХЛЛ, когато се появят, се дължат на левкемичните клетки, заемащи по-голямата част от пространството в костния мозък и предотвратяващи нормалното производство на здрави кръвни клетки. Най-често първо се намалява производството на червени кръвни клетки, което води до анемия. Анемия може да се подозира при пациент, тъй като той е по-блед на цвят, по-уморен е от обикновено и при всяко усилие сърцето е принудено да бие по-бързо (тахикардия), за да го подкрепи. Анемията се открива чрез кръвен тест и лекарите обикновено я измерват по нивата на хемоглобина. Анемията при ХЛЛ може да бъде мотивирана от различни причини, медуларна инфилтрация, автоимунна хемолиза, натрупване на червени кръвни клетки в голяма спленомегалия, но също и от други причини като кървене, дефицит на желязо, бъбречни заболявания и др. че е удобно да се учи правилно.

При пациенти с ХЛЛ може да настъпи намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта (тромбоцитопения). Това намаление може да се дължи на намаляване на производството на костен мозък поради заемането на туморни лимфоцити в костния мозък, поради натрупването им в увеличения далак или поради по-бързото разрушаване на автоимунния механизъм от нормалното. Нивото и тежестта на тромбоцитопенията се откриват чрез кръвен тест. Това може да причини необичайно кървене, особено при пациенти, които приемат антикоагулантни лекарства като sintrom или антитромбоцитни лекарства като аспирин. Най-често срещаните са леки синини при най-малкия удар, петехии по краката, кървене от носа или венците, но може да бъде и по-сериозно, като храносмилателно кървене.

Когато ХЛЛ прогресира до неконтролирано производство и натрупване на туморни лимфоцити, освен че се натрупват в костния мозък, те се натрупват и в циркулиращата кръв, което се проявява с бързо увеличаване на броя на лимфоцитите при многократни кръвни изследвания. Това е знак, който изисква по-внимателно наблюдение на пациента, тъй като може да обяви появата на симптоми и необходимостта от лечение, особено ако цифрите се удвоят за по-малко от 6 месеца.

Повишената пролиферация на лимфоцити кара лимфните възли да растат и да образуват аденопатии, които могат да достигнат голям размер, повече от 5 или 10 см в диаметър, които лесно и безболезнено се палпират във врата, подмишниците или слабините. Лимфните възли в гърдите, корема и таза също са склонни да растат, обикновено в по-голяма степен от гореспоменатите осезаеми аденопатии, които могат да се усетят през кожата, но могат да бъдат идентифицирани и измервани със сигурност чрез образни изследвания, като например сканиране с компютърна томография (CT).

Далакът е друг лимфоиден орган, който може да бъде засегнат при пациенти с ХЛЛ с растеж в неговите размери, наречен спленомегалия, който когато е забележим може да бъде забелязан с дискомфорт при хранене, движение или дълбоко дишане и палпиране от лекаря от лявата страна на корема, под ребрата. Увеличение на черния дроб, хепатомегалия, може също да настъпи поради натрупване на CLL инфилтрати, със или без промяна на чернодробните функционални тестове.

3.3 Как се изследва пациентът с хронична лимфоцитна левкемия?

Много хора с ХЛЛ нямат никакви симптоми, когато са диагностицирани с болестта. ХЛЛ често се открива, когато лекарят по първична помощ поръчва кръвни изследвания за някакъв друг медицински проблем или по време на рутинен здравен преглед. Първото нещо, което се прави, е да се уведоми пациента, за да се провери с нов по-пълен анализ, че става въпрос за ХЛЛ, а не за по-сериозна левкемия, и да се гарантира чрез медицинска консултация, че пациентът няма симптоми на заболяване или не представя ненормален физически преглед. В противен случай пациентът трябва да бъде насочен към специализиран медицински център, за да бъде диагностициран и да се оцени прогнозата и необходимостта от лечение.

Пациентите с хронична лимфоцитна левкемия трябва да бъдат насочени към специализиран лекар с богат опит в този вид заболяване и неговото лечение. Тези специалисти обикновено са специалисти по хематология, които са интегрирани в медицински центрове и университетски болници. В тези центрове те разполагат с всички необходими техники за обучение и мултидисциплинарни екипи заедно с други специалисти. Препоръчва се и се оценява, че професионалистите са свързани с работни групи или кооперации, посветени на LLC, за да осигурят качество на здравеопазването и достъп до най-новите иновации.

При първото медицинско посещение е необходимо:

3.4 Какви тестове се изискват при оценката на пациента с ХЛЛ?

Първото нещо, което трябва да направите, е да проверите дали поставената диагноза е в съответствие с международните стандарти (IWCLLSG), с имунофенотип в кръвта, който документира над 5000 моноклонални В лимфоцити на mm3, с характерния CLL фенотип. Ако не отговаря на изискванията, трябва да се извърши съответното проучване.

Оценката има следните цели:

  • Идентифицирайте признаците и симптомите, свързани с CLL
  • Открийте местата на тумори на CLL колкото е възможно повече
  • Идентифицирайте патологиите на пациента, които компрометират оцеляването му или безопасността и ефикасността на лечението
  • Проучете биологичните характеристики на ХЛЛ, които информират прогнозата и помагат при избора на лечение, когато е необходимо

За тази мисия е необходимо да се извършат допълнителни тестове:

  • Първоначални лабораторни изследвания
  • Образни тестове
  • Костен мозък или друг орган аспират и биопсия
  • Функционално тестване

3.4.1 Първоначални лабораторни тестове

  • Хемограма и диференциален брой левкоцити. Той показва наличието на анемия или тромбоцитопения и степента му и нивото на лимфоцитите в кръвта. Изследването на кръвна мазка под микроскоп ни информира за морфологията на лимфоцитите и други аномалии, представляващи интерес в серията.
  • Коагулационни времена. Те могат да показват промени поради чернодробни проблеми. Неговата нормалност е изискване за извършване на биопсии, така че ако пациентът получава антикоагуланти, трябва да се вземат мерки
  • Обща биохимия. Тестовете за чернодробна функция се наблюдават с особено внимание, което може да показва промяна поради предишни заболявания или участие от ХЛЛ. Бъбречната функция може да бъде нарушена и е необходимо да се оцени степента и възможностите за подобрение, да се извършат рентгенологични изследвания с интравенозен контраст и преди започване на лечението. Нивата на пикочната киселина трябва да бъдат коригирани, ако са повишени. LDH е важен прогностичен маркер, който показва туморната маса или агресивността на CLL, или показва признаци на хемолиза заедно с билирубин
  • В2-микроглобулин. Това е маркер, който има прогностичен интерес
  • Имуноглобулини и електрофоретичен спектър. Ниските стойности на IgG често са свързани с повишен риск от инфекции. Понякога могат да бъдат открити малки моноклонални ленти, чието значение понастоящем не е добре известно.
  • Систематична урина. Това може да показва промени в бъбречната функция, които изискват по-пълни изследвания или трябва да бъдат коригирани преди лечението.
  • Серология на вируса на ХИВ, хепатит В и хепатит С. Важно е да се знае дали пациентът е имал предишна инфекция от някой от тези вируси, което ще изисква допълнително наблюдение, допълнителни тестове или допълнително антивирусно лечение
  • Туберкулинов тест. Някои от леченията, използвани при лечението на ХЛЛ, особено кортикостероидите, могат да предизвикат активиране на латентна инфекция, която, ако съществува, трябва да бъде адекватно предотвратена

3.4.2 Специфични лабораторни тестове за LLC

Проточна цитометрия при хронична лимфоцитна левкемия
Това е техниката, която идентифицира и измерва (по-голяма или по-малка от 5000/mm3) популацията от моноклонални В лимфоцити в кръвта и техните CD маркери, които характеризират CLL и я разграничават от други левкемии и други хронични лимфопролиферативни синдроми. Може да се използва и за изследване на проби от аспират на костен мозък.

CLL лимфоцитите имат ниска експресия на повърхностен имуноглобулин, тежка верига обикновено IgM или IgD или и двете, което е моноколоново за леката верига (капа или ламбда, не и двете) и те представят антигени от B линия CD19, CD20 и CD23, ко-експресирани с CD5 T антиген, което е характерна аномалия на CLL. Други антигени В не се експресират в CLL, което позволява да се диференцира от други лимфопролиферативни синдроми. Моноклоналната В лимфоцитоза с несигурно значение и В лимфоцитният лимфом имат същия фенотип като CLL. Чрез цитометрия при CLL могат да бъдат открити и важни маркери, като CD38 и Zap-70, които в зависимост от броя на клетките, които ги представят, показват по-негативна прогноза.

Генетично изследване на хронична лимфоцитна левкемия
Препоръчително е да се извърши на кръвна проба за всички пациенти с ХЛЛ, при които е необходимо антитуморно лечение. Следователно не винаги трябва да се прави при диагностициране, но когато се види, че заболяването има неблагоприятен ход.

Обикновено се извършва с техника, наречена FISH, която търси по-голям брой клетки за промени, характерни за CLL, като del13q, тризомия12, del11q, del17p или промени в хромозома 14. Наличието на тези промени има прогностично значение и по-специално, del17p ще покаже по-лош резултат от използваните до момента лекарства.

Молекулярно генетично изследване на хронична лимфоцитна левкемия
Състои се от получаване на генетичен материал (ДНК или РНК) на CLL клетките, който може да бъде изследван, за да се анализират гените, които могат да бъдат променени при заболяването, и да се запазят пробите за по-късни по-сложни или сравнителни анализи. В момента най-широко използваната техника е масивното секвениране, което дава възможност да се установи дали генът за променливата фракция на тежките вериги на имуноглобулините е мутирал или не (ако не е, има по-лоша прогноза) и наличието на мутации или загуба на материално генетично отрицателни гени за прогноза, като TP53 (cr17p13) или ATM (cr 11q23).

Изследователите, използващи тези молекулярни техники, са открили нови гени, които са важни не само за прогнозата на ХЛЛ, но и за подбора и разработването на нови лечения. Днес се счита за основен инструмент за постигане на напредък срещу това заболяване.

Образни тестове:

Аспират на костния мозък и биопсия
Не се счита за рутинен необходим тест, тъй като диагнозата се поставя с кръвни тестове, но може да се наложи да се диагностицира заболяването, ако лимфоцитозата е оскъдна (добре диференциран В-лимфоцитен лимфом), за да се изследва естеството на анемията или тромбоцитопенията или изключете окултни инфекции, гръбначни реакции или трансформация в агресивен лимфом. Степента на засягане на гръбначния мозък от ХЛЛ при фокална или дифузна биопсия на костния мозък дълго време беше важен прогностичен фактор в епохата, когато лечението се базираше само на химиотерапия и отново може да бъде полезна в този смисъл с появата на нови лекарства за лечение на ХЛЛ.

  • Електрокардиограма. Ако има съответни аномалии, е необходимо да се проучат допълнително преди лечението на пациента.
  • Ехокардиограма. Може да се наложи да се оценят измененията на сърдечната функция при пациенти, които ще се лекуват, особено с „антрациклини“, вид антинеопластични лекарства, които могат да увредят сърдечната функция.
  • Тестове за дихателна функция. Може да са необходими за определяне на изходната ситуация на пациента, оценка на рисковете от лечението или препоръчване на допълнителни лечения или тестове при засегнатите пациенти.