Смъртността от сърдечно-съдови заболявания в Испания е много висока, което предполага високи медицински, фармакологични и болнични разходи за общественото здраве. Много от тези заболявания произтичат от усложнения, свързани с атеросклероза, възпалително заболяване, което засяга артериите и причинява увреждане на стените им. В тази статия искахме да разгласим тази болест, като обясним как възниква, как протича, какви инструменти се използват за нейната диагностика и как можем да се борим с нея.

В Испания смъртността от сърдечно-съдови заболявания е много висока, което води до високи медицински, фармакологични и болнични разходи. Много от тези заболявания възникват от атеросклероза, възпалително заболяване, което засяга артериите, отключващи лезии в стените им. В тази статия ние представяме информация, за да научим повече за това заболяване, за неговия произход, неговото развитие, инструментите, използвани за неговата диагностика и как можем да се борим срещу него.

Какво е атеросклероза?

В Испания сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са водещата причина за смърт (28,6% мъже и 36,8% жени) [1]. Трите основни заболявания, които причиняват най-голям брой смъртни случаи от сърдечно-съдова етиология, са исхемична болест на сърцето (ИС), мозъчно-съдова болест и сърдечна недостатъчност с неисхемичен произход [1]. Анализът на важността на ССЗ обаче само в резултат на смъртността не ни позволява да определим количествено действителното въздействие на тази група заболявания върху испанското население, тъй като има голям брой засегнати лица, чието нараняване е причинило трайна инвалидност. Много ССЗ се проявяват като последица от появата на атеросклерозни процеси, като IC и мозъчно-съдови заболявания, поради което значението на предотвратяването, диагностицирането и лечението на атеросклерозата е основна стъпка в профилактиката на ССЗ.

Атеросклерозата е хронично възпалително заболяване, което засяга артериите от среден и голям калибър на различни съдови легла и се характеризира основно с появата на лезии в артериалната стена. Не бива да бъркаме атеросклерозата с артериосклерозата, общ термин, който се отнася до удебеляване и втвърдяване на артериите, независимо от техния размер. Като основна характеристика, по време на прогресирането на атеросклерозата се генерират лезии в съдовата стена на артериите (често наричани атерома плаки), съставени главно от липиди, фиброзна тъкан и възпалителни клетки. Появата на атеромни плаки може да причини пряко препятствие на кръвоснабдяването на близките органи, въпреки че ситуацията може да се усложни допълнително, ако плаката се разкъса. В този случай на повърхността на плаката се образува тромб, който при отделяне може да блокира кръвоснабдяването на органи, отдалечени от първоначалните лезии. Въпреки че атеросклерозата е системно заболяване, тя има тенденция да се установява в артериите, снабдяващи сърцето (коронарните), мозъка (каротидните, гръбначните и мозъчните) и долните крайници (илиачните и бедрените) [2] .

Инструментите, които обикновено се използват за диагностика на атеросклеротично заболяване в субклинична фаза, са [2]:

Таблици на риска:

Оценката на сърдечно-съдовия риск е косвено сближаване с атеросклеротичната тежест на субекта. За изчисляване на този риск са разработени няколко таблици и уравнения, базирани на кохортни проучвания, в които чрез въвеждане на различни параметри (възраст, пол, наличие на рискови фактори) се прави оценка на риска от представяне на сърдечно-съдово събитие през следващите няколко години се получава.години.

Анатомични и молекулярни образни методи:

Серумни биомаркери на атеросклероза:

През последните години се предлагат множество серумни маркери като предиктори за атеросклероза и нейното тромботично усложнение. Те включват маркери на възпаление като С-реактивен протеин (CRP) или интерлевкини и маркери на тромбоза като фибриноген или инхибитор на активатора на плазминоген I (PAI-1).

Индекс на глезена-ръка:

Глезенно-брахиалният индекс (ABI) е прост и силно възпроизводим тест, полезен за откриване на периферни артериални заболявания (PAD). Това е резултат от разделянето на систоличното кръвно налягане (SBP) на всеки глезен на стойността на най-високия SBP на която и да е от брахиалните артерии. По този начин се получават 2 ABI стойности, по една за всеки долен крайник, като се избира най-ниската от двете като окончателна. 50% ABI в съдовата територия на долните крайници по отношение на артериографията.

Образуване на плака от атерома

За да се разбере как се образуват атеромни плаки, първо е необходимо да се знае структурата на артерията и типовете клетки, които я съставят (Фигура 1) [4]. Ако направим напречно сечение на артерия, можем да разграничим три слоя, наречени tunica intima, tunica media и tunica adventitia. Tunica intima се състои от ендотелни клетки, които облицоват вътрешното лице на съда и подлежащата съединителна тъкан, в директен контакт с ендотела; при хора също е установено, че съдържа малък брой съдови гладкомускулни клетки (VSMC) . Туниката е най-дебелият слой на артерията и се състои главно от VSMC и еластични влакна. Tunica adventitia е най-външният слой на артерията, изграден е от съединителна тъкан и е богат на колагени; в големите артерии този слой се доставя от мрежа от капиляри, наречена vasa vasorum.

развитие

Фигура 1. Графично представяне на нарастването на съдовото възпаление по време на атеросклеротичния процес (отляво надясно и отгоре надолу). Различните напречни сечения на артериалния съд показват морфологията, присъстваща от нормален участък до разкъсване на атеромната плака.

Обрамчени в този възпалителен стадий на артериалната стена, по време на прогресията на атеромната плака, гладкомускулните клетки на туниката мигрират към интимата на туниката. VSMC в интимата активират тяхното размножаване по прекомерен и неконтролиран начин (в отговор на сигнали като PDGF), като по този начин допринасят за растежа на лезията. Съставът на туниката интима се променя радикално, като започва да съдържа колаген и еластин, секретирани от VSMC, извънклетъчен матрикс, по-типичен за туниката. Пролиферацията на VSMC и промяната в състава на извънклетъчния матрикс ще доведат до образуването на субендотелиален влакнест слой (фиброзна капачка), който ще покрие повърхността на атеромната плака. Под този влакнест слой се натрупват възпалителни клетки, липиди, кристали на холестерол и мъртви клетки (много пенести клетки навлизат в апоптозата и умират, освобождавайки холестерол), образувайки така нареченото некротично ядро ​​[5,6] .

Като последен епизод в тази патологична прогресия, при напреднали атеромни плаки има разкъсване на фиброзния слой, което води до освобождаване на компонентите на плаката и натрупване на циркулиращи тромбоцити в зоната на увреждане; Тогава говорим за уязвима плака в сравнение със стабилни плаки, при която влакнестият слой не се счупва. След това се образува тромб, който може напълно или частично да възпрепятства артериалния лумен в областта на плаката и следователно да възпрепятства кръвообращението и доставката на кислород към различните тъкани, причинявайки клетъчна смърт или некроза на тъканите, напоявани от споменатата артерия, или да се отдели и запуши плавателни съдове далеч от областта на появата на плака [5,6] .

Изследването на клетъчната пролиферация в атеромни плаки предизвика голям интерес през последните години и много експерти по атеросклероза фокусираха своите изследвания върху изясняване до каква степен контролът на тази пролиферация може да бъде цел, която помага да се подобри еволюцията на болестта.

Разпространение в атеромната плака

Пролиферацията на VSMC, както и на други клетъчни типове по време на прогресирането на атеросклерозата, в момента е обект на изследване от много изследователски групи, тъй като механизмите, които задействат и насочват този процес в атеромната плака, не са точно известни. Работата, извършена върху животински модели (мишки), се фокусира върху установяването на участието на регулаторни протеини на клетъчния цикъл, като P53 и RB, и P27Kip1 и P21Cip1 (членове на семейството Cip/Kip) в този атерогенен контекст. Преди да говорим за тези изследвания, е необходимо да знаем, че за изследване на атеросклероза при мишки се използват генетично модифицирани модели, при които се елиминират протеини, участващи в транспорта на холестерола през ендотела (най-използваните са мишки без ApoE и без LDLR). Тези животни също се подлагат на диета, богата на холестерол и мазнини, за да ускорят появата на атеромни плаки в артериите.

Един от основните регулатори на пролиферацията в атеромната плака е генът P53. P53 е туморен супресорен ген, който се активира в отговор на стрес и чрез ролята си на транскрипционен фактор контролира клетъчния цикъл чрез индуциране на неговото спиране във фази G1 или G2, активиране на апоптоза и процеси на клетъчно стареене. Ролята на P53 в атеросклерозата изглежда защитна: няколко проучвания за инактивация на P53, както глобални, така и специфични за тъканите, разкриват, че елиминирането на този протеин води до увеличаване на лезиите на атерома при мишки. Увеличение на клетъчната пролиферация и намаляване на апоптозата са наблюдавани в атеромалните плаки на тези животни, въпреки че точният механизъм на атеропротективната роля на P53 не е напълно изяснен и има експериментални противоречия [7] .

Подобно наблюдение се открива при мишки, при които RB е специално изтрит в макрофаги, тъй като тези животни показват увеличение на атеромните плаки, произведени от увеличаване на пролиферацията на макрофаги, без да се засяга апоптозата на тези клетки. RB, като протеин, който индуцира спирането на клетъчния цикъл във фаза G1 и активира апоптозата, следователно има атерозащитна роля, главно контролира пролиферацията на макрофаги в атеромните плаки.

Туморният супресор на гена P27Kip1 действа чрез инхибиране на зависимите от киназа циклини, като по този начин допринася за клетъчно успокояване и се потиска от митогенни сигнали, за да позволи влизането на клетката в клетъчния цикъл. Както при P53 и RB, инактивирането на P27Kip1 в модели на мишки ускорява атеросклерозата, увеличавайки пролиферацията на VSMC и макрофагите в атеромните плаки и засягайки възпалителния отговор в лезиите чрез увеличаване на експресията от макрофаги на цитокините CCL2/MCP-1 и CCL5/RANTES.

Противно на наблюдаваното при P53, RB и P27Kip1, инактивирането на P21Cip1, основният целеви ген на P53, намалява атеросклерозата при миши модели. Тази неочаквана проатерогенна роля на P21Cip1 изглежда е независима от ролята му на модулатор на клетъчния цикъл, като се наблюдава, че когато P21Cip1 е инактивиран, се активират други регулатори на клетъчния цикъл (P16Ink4a, RB и P53), които биха компенсирали дефицита на P21Cip1 в експерименталните модели и следователно разпространението в атеромната плака няма да бъдат засегнати. Неговата проатерогенна роля ще бъде по-свързана с действието му върху макрофагите, активирайки производството на провъзпалителни цитокини, инхибирайки тяхната апоптоза и намалявайки фагоцитната им активност.

Голяма част от доказателствата от животински модели за ролята на пролиферацията в развитието на атеросклероза могат да бъдат пренесени върху болестта при хората. В човешките тъкани се наблюдава по-голяма пролиферация при лезии на атерома в сравнение със здрави артериални области (въпреки че в това можем да намерим и някои противоречия). В същото време също се вижда, че има диференциална експресия на регулаторите на клетъчния цикъл между здравите артериални зони и атеромните лезии.

Клинични перспективи в областта на атеросклерозата

Съкращения

PAD: периферна артериална болест
ССЗ: сърдечно-съдови заболявания
IC: исхемична болест на сърцето
ITB: глезенно-брахиален индекс
LDL: липопротеин с ниска плътност
PAI-1: инхибитор на активатора на плазминоген-1
SBP: систолично кръвно налягане
CRP: С-реактивен протеин
PESA: Прогресия на ранната субклинична атеросклероза
КТ: компютърна томография
VSMC: съдови гладкомускулни клетки