Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

наследни

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Испанското списание за костни метаболитни болести е официалната публикация на Испанското общество за костни изследвания и минерален метаболизъм (SEIOMM). Целта на тази публикация е да разпространява научни новини за патофизиологията, диагностиката, профилактиката и лечението на остеопороза и други метаболитни костни заболявания, като по този начин се бори срещу тези патологии и подобрява тяхното лечение. Излизат 6 броя годишно и резюмето включва следните раздели: Редакция, Оригинал, Клинични бележки, Рецензии, Доклади, Докторска дисертация, Преглед на книги, Изображения в остеологията, Препоръчителни четива и Предстоящи научни срещи.

Индексирано в:

Excerpta Medica/EMBASE, IBECS, IME и SCOPUS

Следвай ни в:

През последните години има забележителен напредък в разбирането ни за наследствените нарушения на загубата на фосфат в урината. Познанията, получени от изучаването на тези разстройства, също доведоха до по-добро разбиране на нормалното поддържане на фосфатната хомеостаза. В този преглед първо ще разгледаме нормалните механизми на транспортиране на фосфати през бъбречните каналчета, неговата диетична и хормонална регулация, ще опишем наследените нарушения на загубата на фосфат в урината и накрая ще направим кратко описание на начина му на диагностика.

УПРАВЛЕНИЕ НА БЪЛГАРСКИ ФОСФОР

Обичайният прием на фосфор е в диапазона от 25 до 60 mmol/ден (775-1,860 mg P/ден). Сред нормалните субекти, които се хранят с диети, които осигуряват 40 mmol/ден (1240 mg/ден), нетната чревна абсорбция е около 60% (25 mmol/ден или 775 mg/ден) и може да достигне 80%. Въпреки че костите се ремоделират ежедневно и мускулният фосфор се рециклира към и от извънклетъчната течност (ECF) в хода на метаболизма, няма нетна печалба или загуба на фосфор в тези процеси. Следователно, за да се поддържа стабилно състояние, когато приемът се балансира със загуба, бъбреците ще трябва да отделят 25 mmol PO 4 на ден или 775 mg. Нормалните серумни нива на фосфор са в диапазона от 0,9 до 1,5 mmol/L (2,8 до 4,6 mg%), като средната концентрация е 1,2 mmol или 3,7 mg%. Почти целият фосфор в плазмата е ултрафилтрируем, с изключение на 10%, който е комплексиран. За възрастен субект, чиято скорост на гломерулна филтрация е 180 1/ден, 6500 mg PO 4 се филтрират на ден; ако се екскретира 775 mg/ден, може да се види, че 88% от PO 4 се реабсорбира и само 12% се екскретира.

По-голямата част от филтрирания фосфор се реабсорбира в проксималната тубула, като приблизително 60% от филтрираното натоварване се заявява в извитата му част и 15 до 20% в правата му част. Само малка и променлива част от филтрирания товар (КЛЕТОВИ МЕХАНИЗМИ НА ТРАНСЕПИТЕЛЕН ТРАНСПОРТ НА ФОСФОРА В ПРОКСИМАЛНАТА ТРЪБА: Na/P транспортни системи

Наскоро бяха идентифицирани cDNA, кодиращи специфични за бъбреците Na/P котранспортери от различни видове 2. Въз основа на нуклеотидни последователности, cDNAs кодират два класа Na/P котранспортери, които имат само 20% хомология и са обозначени като NPT1 и NPT2 (символи, одобрени от Работилницата за картографиране на човешкия геном). Транспортерът NPT1 е съставен от приблизително 465 аминокиселини, които се разгъват 7 до 9 пъти върху мембраната и са кодирани върху човешка хромозома 6р22; по същия начин, NPT2 транспортерът е съставен от приблизително 635 аминокиселини, които се разгъват 8 пъти в мембраната и са кодирани в човешката хромозома 5q35 3. Проучванията за локализация на бъбреците са установили, че NPT1 е равномерно експресиран във всички сегменти на проксималния канал, експресията на NPT2 е по-висока в сегмента S1. Както NPT1, така и NPT2 медиират Na/P котранспорт с висок афинитет.

Наскоро бяха получени доказателства за експресията на два нови PO 4 транспортера в бъбреците. И двата са повърхностни вирусни рецептори: G1vr-1 (вирус на гъбоновата маймунска лукемия) и Ram-1 (миши амфотропен вирус), които медиират електроген-зависим транспорт на натрий PO 4 5. Малко се знае за транслокацията на фосфат през клетката. По този начин йоните PO 4, които са влезли в клетката, бързо се уравновесяват с вътреклетъчните пулове от органични и неорганични фосфати. Има също така малко данни за изтичане на PO 4 от базолатералната мембрана. Последният изглежда пасивен процес, който зависи от електрическия градиент през мембраната и протича чрез анионообменния механизъм 1 .

РЕГУЛИРАНЕ НА РЕАБСОРБАЦИЯТА НА НАДЪРЖЕНИЯ ФОСФАТ

РЕГУЛИРАНЕ НА ДИЕТАТА ПО ФОСФОР

Na/P котранспортът на апикалната мембрана на проксималния тубул е обект на регулация от различни пептидни хормони, стероиди и растежни фактори.

От пептидните хормони паратиреоидният хормон (PTH) е най-важният от регулиращите хормони за реабсорбция на фосфати. PTH действа директно върху проксималните тубули, като инхибира транспорта на Na/P чрез механизми, зависими както от сАМР/протеин киназа А, така и от фосфоинозитоли/протеин киназа С 8. Действието на PTH се медиира както от апикални, така и от базолатерални рецептори. Действието на PTH върху Na/P котранспорта се прекъсва от агенти, които пречат на ендоцитния път и са получени преки доказателства чрез имунохистохимия за интернализация на протеина NPT2 от апикалната повърхност на клетката в отговор на PTH 9 .

От останалите хормони, които участват в регулирането на реабсорбцията на фосфати, хормон на растежа, инсулин, IGF I, хормони на щитовидната жлеза и 1,25 (OH) 2 D 3 стимулират реабсорбцията, докато PTHrP, калцитонин, AMP, епидермален растежен фактор (EGF), скоростта на гломерулна филтрация (GFR) алфа и глюкокортикоидите инхибират фосфатната регенерация. Докато хормоните на щитовидната жлеза увеличават изобилието на иРНК за NPT2 10, както дексаметазон 11, така и EGF 12 намаляват изобилието на иРНК, така че е вероятно ефектът както на щитовидните хормони, така и на глюкокортикоидите да се упражнява чрез регулиране на генната транскрипция, произведена от тези хормони чрез свързване с техните специфични вътреклетъчни рецептори.

Последните проучвания са открили две нови хормонални системи в регулирането на фосфатите. Един от тях е станиокалцин, антихиперкалциемичен хормон, получен от рибеното тяло на Станиус, за който е доказано, че стимулира реабсорбцията на фосфати в проксималния канал на ходилото 13. Станиокалцин е идентифициран в събирателната и дистална извита тубула на човешкия бъбрек и е доказано, че намалява екскрецията на фосфати, когато се влива в плъх 14. Тези открития предполагат, че станиокалцинът може да допринесе за поддържането на фосфатната хомеостаза както при бозайниците, така и при рибите. Другият хормон е фосфатурен фактор, изолиран от тумори, произвеждащи остеомалация. Когато тези тумори се трансплантират на голи мишки, те представят хипофосфатемия и загуба на фосфат в урината. Културната среда, в която се развиват клетки от тези тумори, инхибира транспорта на фосфати в бъбречните клетки на опосума. Този хормон или фосфатурен фактор е наричан общо фосфатонин и е частично пречистен от клетъчна култура на склерозиращ хемангиом, причиняващ туморна остеомалация 16 .

НАСЛЕДСТВЕНИ НАРУШЕНИЯ ПРИ УТИЧАНЕ НА УРИНЕН ФОСФОР

Описани са три наследствени хипофосфатемии. И тримата имат намалена реабсорбция на бъбречен фосфат като основна аномалия и всеки от тях е свързан с рахит или остеомалация. Тези три нарушения се различават по начина, по който се наследяват, по тежестта на костното заболяване, в метаболизма на витамин D и в отговора на терапията.

Х-СВЪРЗАН ХИПОФОСФАТЕМЕН РАХИТИЗЪМ (XLH)

Хистологичните изследвания на костни биопсии на илиачния гребен показват, в допълнение към остеомалацията, хипоминерализирана периостеоцитна лезия, характерна за XLH, която никога не изчезва напълно, въпреки активната минерализация, възстановяваща ендосталните повърхности 19 .

Има миши модел на XLH, мишката Hyp. Кинетичните проучвания при тази мишка показват, че тези животни имат дефект в системата за котранспорт на Na/P с висок афинитет и нисък капацитет, с 50% намаление както на иРНК, така и на протеина на Npt2, миши хомолог на човешки NPT2. В допълнение към загубата на фосфат, както и при XLH пациентите, мишките имат неподходящо нормална концентрация на калцитриол и е доказано, че мишките Hyp имат намалена бъбречна 1 алфа хидроксилаза в сравнение с нормалните мишки на същото ниво. Хипофосфатемия 21. Освен тези два дефекта, мишката Hyp има първичен дефект в остеобластите, който предотвратява нормалната минерализация на костната матрица 22. Видно е, че бъбречният фосфатен транспортен дефект не се дължи на предимно бъбречен дефект, а на наличието на хуморален фактор, който инхибира фосфатната реабсорбция и е неадекватно модифициран от анормалния остеобласт на мишката Hyp 23 .

Генът XLH се намира в локуса Xp22.1 и анормалният ген кодира протеин от 749 аминокиселини, хомоложен на членове на семейство М13 от мембранно-свързани металоендопептидази, включително неутрална ендопептидаза (NEP), ендотелин конвертиращ ензим (ECE-1) и Антиген на Kell 24. Този ген първоначално се нарича PEX (фосфат регулиращ ген с хомологии с ендопептидаза на Х хромозомата). По-късно името е променено на PHEX, за да се избегне объркване с гените, отговорни за пероксизомните нарушения. Генът PHEX се експресира предимно в костите и зъбите и неговата проява обикновено е с ниска величина 25. Инактивиращата мутация на гена PHEX би произвела неефективна PHEX ендопептидаза, която би довела до неподходящо разграждане/инактивиране на фосфатурен фактор като фосфатонин. Прекомерните циркулиращи количества от този хормон биха произвели репресия на генната експресия на NPT2 котранспортера, с последваща бъбречна загуба на фосфат и хипофосфатемия.

АВТОЗОМЕН ДОМИНАНТЕН ХИПОФОСФАТЕМИЧЕН РАХИТИЗЪМ

Автозомно доминиращият хипофосфатемичен рахит (ADHR) е друго наследствено заболяване на изолирана загуба на бъбречен фосфат. Разпространението му е неизвестно, но е по-рядко от XLH.

Приблизително 80% от фамилните случаи на загуба на бъбречен фосфат се дължат на мутации в гена PHEX, но по-малко от 50% от спорадичните случаи имат мутации в този ген. Има и друго разстройство, известно като хипофосфатемично костно заболяване, което може да бъде разочарована форма на ADHR.

Лицата, засегнати от ADHR, са изолирали бъбречна загуба на фосфор с неподходящо нормални серумни концентрации на калцитриол. ADHR представя променливо и непълно проникване. Като цяло засегнатите лица присъстват в две подгрупи. Подгрупа се състои от пациенти с изчерпване на фосфатите, като юноши или възрастни. Тези лица се оплакват от болки в костите, слабост, умора и фрактури, но нямат деформации в долните крайници; като цяло тези индивиди са жени. Втората подгрупа се състои от лица, представящи се през детството с загуба на фосфати, рахит и деформация на долните крайници с модел, подобен на класическото представяне на XHR. При някои членове на тази подгрупа, които развиват рахит и загуба на фосфат през детството, загубата на фосфат в урината изчезва до пубертета. Въпреки че патогенезата на ADHR не е известна и няма животински модел на това разстройство, проучванията за свързване в голямо семейство ADHR позволяват генетичният локус на това заболяване да бъде локализиран в хромозома 12p13 28 .

НАСЛЕДЕН ХИПОФОСФАТЕМИЧЕН РАХИТИЗЪМ С ХИПЕРАЛЦИУРИЯ

Наследственият хипофосфатемичен рахит с хиперкалциурия (HHRH) е автозомно-рецесивно заболяване, характеризиращо се с хипофосфатемия, загуба на бъбречен фосфат с намалена TmP/GFR, хиперкалциурия, повишени плазмени нива на калцитриол, ниски плазмени нива на паратиреоиден хормон и повишена алкална фосфатаза 29.30 .

От клинична гледна точка пациентите имат забавяне на растежа, болки в костите, мускулна слабост, деформация на долните крайници и рентгенологични и хистоморфометрични данни за рахит и остеомалация. Хората с променени лабораторни стойности, но без костно заболяване, се считат за хетерозиготни за болестта. Все още не е открита молекулярната основа, лежаща в основата на дефекта на реабсорбция на бъбречния фосфат при HHRH. Поради липсата на нарушения в метаболизма на витамин D и тъй като фосфатните добавки напълно коригират костните лезии в HHRH, се предполага, че при това заболяване има първичен дефект в бъбречния транспорт на фосфати. Изследванията на точкова мутагенеза в миши транспортер npt2 са дали фенотип, подобен на този на пациенти с HHRH.

ОЦЕНКА НА ПАЦИЕНТ С ХИПОФОСФАТЕМИЯ

Скоростта на екскреция на урина с минерал, умножена по гломерулна филтрация, която обикновено се изчислява от серумни и уринарни концентрации на креатинин, може да бъде оценена по отношение на серумните концентрации на този минерал, за да се оцени ролята на бъбреците навреме за определяне на необичайно ниски или високи концентрации на определен минерал в плазмата. Например при пациенти с X-свързан хипофосфатемичен рахит се наблюдава нормална скорост на екскреция на фосфат с урината спрямо скоростта на гомерулната филтрация, въпреки плазмената хипофосфатемия, което показва бъбречна загуба на фосфат.

Екскрецията на урина с вещество като фосфат на единица скорост на гломерулна филтрация (GFR) се описва със следния израз:

Измерването на UPO 4 V/GFR в произволна проба от урина на гладно спрямо концентрацията на серумен фосфат може да бъде полезно като първоначална оценка на пациенти, проявяващи хипофосфатемия. Пациентите с хипофосфатемия като последица от лишаване от диети или фосфатни диети поради фосфатна диария биха очаквали максимално запазване на бъбречния фосфат и следователно UPO 4 V/GFR 4 V/GFR в нормалния диапазон 0,18 - 0,78 mg/100 ml GFR . Такива пациенти включват пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм, пациенти с наследствени нарушения на хипофосфатемия (свързан с пола хипофосфатемичен рахит, автозомно доминиращ хипофосфатемичен рахит и фамилен хипофосфатемичен рахит с хиперкалциурия) или придобита хипофосфатемия, като хипофосфатемия терапия с хронична глюкоза.

ГРУПА ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА УЛТРАЗВУК И КОСТЕН МЕТАБОЛИЗЪМ (GIUMO)

GIUMO е изследователската група по ултразвук и костен метаболизъм. Той е създаден през 1999 г. в рамките на Испанското общество за изследвания в областта на остеопорозата и минералния метаболизъм (SEIOMM), в резултат на неговата политика за създаване на различни работни групи и с цел насърчаване и насочване на различни направления на научни изследвания.

Основната му цел е да развие линия от изследвания сред испанските клиницисти, прилагайки количествени ултразвукови системи (QUS) към родовото поле на костния минерален метаболизъм и по-конкретно към остеопорозата, въз основа на строга и сериозна методология, която позволява да се установи коя ролята, която ултразвукът може да играе в тази област. Избраният ултрасонограф е Sahara (Hologic), който извършва определянията си в калтенеуса, използвайки суха система (с гел като проводник).

В първо проучване, проведено между 1999 и 2000 г. и наскоро приключило; В него са изготвени таблици за нормалност за различните параметри, оценени от ултразвуковия скенер (BUA, SOS, QUI, изчислена костна минерална плътност [BMD]) в испанската популация от двата пола, на възраст между 20 и 90 години. По същия начин бяха изчислени прецизността in vivo и in vitro и коефициентът на вариране между машините.

Очевидно това е група, отворена за бъдещи включвания и изследователски проекти.