мастна

  • Субекти
  • Обобщение
  • Въведение
  • Структура и функция на ZAG
  • ZAG: липиден мобилизиращ фактор
  • Идентифициране на ZAG като нов адипокин
  • Регулиране на експресията на ZAG в мастната тъкан и адипоцитите
  • ZAG експресия и телесна мастна маса
  • ZAG: кандидат кандидат за затлъстяване
  • Завършеност

Субекти

  • Генна регулация
  • Гликопротеини
  • Метаболизъм
  • Затлъстяване

Обобщение

Въведение

Бялата мастна тъкан играе важна метаболитна роля при съхраняването на триацилглицерол в периоди, когато енергийният прием надвишава разходите и освобождава свободни мастни киселини по време на лишаване от енергия. 1 През последното десетилетие бялата мазнина също е призната за важен ендокринен орган, тъй като тъканите синтезират и отделят различни хормони и протеинови сигнали, наречени адипокини. 2, 3, 4, 5, 6, 7 Тези адипокини, които включват лептин, адипонектин, фактор на туморна некроза α (TNFα), интерлевкин (IL) -6, висфатин и наскоро описания кемерин, действат локално в автокрин/паракрин в начин и/или като ендокринни сигнали за регулиране на апетита, енергийните разходи и редица други физиологични процеси като инсулинова чувствителност, възпаление, ангиогенеза и ремоделиране на извънклетъчната матрица. 8, 9, 10

Структура и функция на ZAG

ZAG, разтворим протеин с приблизително 41 kDa, първо е изолиран от човешката плазма. 15 Впоследствие ZAG е идентифициран в секреторни епителни клетки, включително тези на черния дроб, гърдата, простатата, стомашно-чревния тракт и потните жлези. 16 ZAG е свръхекспресиран от различни видове злокачествени тумори, като рак на гърдата, простатата, пикочния мехур и белите дробове. 17, 18, 19, 20 Тъй като серумните нива на ZAG са повишени при пациенти с рак на простатата 18, 21 и на шийката на матката 22, се предлага ZAG да служи като потенциален биомаркер за тези карциноми.

Кристалната структура на ZAG, пречистена от човешки серум, разкрива висока степен на сходство между ZAG и молекулите на основния комплекс за хистосъвместимост клас I. 23 ZAG не свързва пептидни лиганди в основния си жлеб; вместо това е замесен непептиден остатък, който може да бъде свързан със сигналната функция на ZAG. 23 Други проучвания показват, че ZAG може да се свърже с малки синтетични хидрофобни лиганди, които могат да бъдат конкурентно изместени от естествени полиненаситени мастни киселини (ейкозапентаенова, линоленова и арахидонова киселини), които могат да представляват естествения лиганд на ZAG. 24, 25 миши и човешки ZAG показват обща хомология на аминокиселинната последователност от 59%. 26 Въпреки това, ZAG при хора и мишки споделят до 100% идентичност в специфични региони, включително аминокиселини 14, 73, 76, 77, 101, 115, 117, 134, 148, 154 и 161 от човешката ZAG последователност. се смята, че са важни за метаболизма на липидите. 2. 3

Въпреки че биологичните функции на ZAG все още не са идентифицирани, протеинът е замесен в определени клетъчни процеси. ZAG свръхекспресията в SiHa туморни клетки възпрепятства клетъчната пролиферация и намалява генната експресия на cdc2, циклин-зависима киназа, свързана с повишена пролиферация и намалена диференциация на напреднали тумори. 27 Съобщава се, че зависимата от възрастта загуба на пролиферативен капацитет на бъбречните епителни клетки е придружена от значително увеличаване на експресията на ZAG протеини и иРНК. 28 Рекомбинантното лечение с ZAG потиска пролиферацията на бъбречните епителни клетки, докато премахването на ZAG с ниско интерференционна РНК увеличава пролиферацията. 28 Освен това ZAG инхибира производството на меланин от нормални и злокачествени меланоцити. 29 ZAG е открит и в семенната плазма при хора при високи концентрации 30 и е доказано, че участва в подвижността на сперматозоидите. 31 Най-изследваното свойство на ZAG обаче е участието му в липидния метаболизъм, свързан с атрофия на мастната тъкан при кахексия. 32

ZAG: липиден мобилизиращ фактор

В допълнение към липидната мобилизация, има и доказателства, че ZAG насърчава използването на липиди. Проучванията in vivo показват, че ZAG стимулира общото окисление на мастните киселини при NMRI мишки и ob/ob мишки. 36, 37 Освен това, приложението на ZAG води до повишено регулиране на митохондриалния разединяващ протеин (UCP) -1 и експресия на протеин в кафява мастна тъкан, 37, 38 тъкан, призната за ключовата си роля в изразходването на енергия чрез термогенеза. 39 In vitro, ZAG индуцира експресията на протеина 40 UCP-1 и абсорбцията на кислород 34 в първични култури от кафяви адипоцити. Доказано е също, че лечението със ZAG повишава нивата на UCP-2 и -3 mRNA в скелетните мускули при мишки, 37, 38 и експресията на UCP-2 и -3 протеини в миши миотръби. 40 По този начин, чрез регулиране на UCP в кафява мастна тъкан и мускули, ZAG може да осигури механизъм за оползотворяване на излишните мастни киселини, освободени от засилена липолиза.

Идентифициране на ZAG като нов адипокин

Мастната тъкан като важен ендокринен орган не само съхранява триглицеридите като резерв на гориво, но също така регулира енергийната хомеостаза и други физиологични процеси. 1, 4 Мастната тъкан има обширни кръстосани връзки с мозъка, черния дроб и скелетните мускули чрез секретираните си адипокини. През последното десетилетие бяха идентифицирани все по-голям брой адипокини, както беше отбелязано по-горе, и сега са идентифицирани почти 100 секретирани протеинови фактора, които взаимодействат с множество физиологични и метаболитни процеси. Секреторната функция на мастната тъкан и мощните редуциращи мазнините ефекти на ZAG доведоха до постулата, че този протеин може да се произвежда и от мастната тъкан и да действа като нов фактор в метаболизма на адипоцитите. 13

Нашата работа показа, че генът ZAG се експресира и протеинът присъства в основните отлагания на бяла мазнина (епидидимис, периренална, подкожна, млечна жлеза) и в интерскапуларната кафява мазнина на мишки. 13 Използвайки имуноцитохимия, протеинът ZAG беше открит в цитоплазмата на адипоцитите в мастната тъкан. 13 След разграждане на бяла мазнина с колагеназа, бе установено, че ZAG транскриптът присъства както в съдови стромални клетки, така и в зрели адипоцити. ZAG се открива и в култивирани миши 3T3-L1 адипоцити. 13 При хора, ZAG иРНК и протеин са очевидни в мастната тъкан, както висцерална, така и подкожна. 13 Други проучвания, използващи съвпадащи висцерални и подкожни проби, не показват разлики в отлагането нито в нивата на иРНК, нито в протеина. 41 Експресия на ZAG гена и ZAG протеина е открита в изолирани човешки мастни клетки, щам на човешки адипоцитни клетки SGBS (синдром на Simpson-Golabi-Behmel) и човешки първични адипоцити (ZenBio). 42

Важно е, че ZAG, който съдържа секреторна сигнална последователност, 18 се секретира в хранителната среда чрез диференцирани адипоцити. 14 Важно е също така да се отбележи, че наскоро е доказано, че нивото на освобождаване на ZAG от човешки адипоцити е сравним с това на адипонектина (който е един от най-разпространените протеини в мастната тъкан). 41 Заедно тези открития показват, че ZAG е важен адипокин, произведен в изобилие от човешки адипоцити. От това изглежда вероятно, че ZAG, получен от адипоцити, може да има автокринно/паракринно действие локално и също така ще допринесе за нивата на циркулиращ протеин, за контрол на масата и функцията на мастната тъкан (Фигура 1).

Адипокини, участващи в метаболизма на адипоцитите. Някои протеинови фактори, получени от мастната тъкан, могат да модулират липолизата и натрупването на липиди на адипоцитите, като резистин, NPY (невропептид Y), кемерин, лептин, TNFα (фактор на туморна некроза α), IL-6 (интерлевкин-6), адипонектин и ZAG (цинк-α2-гликопротеин).

Изображение в пълен размер

Регулиране на експресията на ZAG в мастната тъкан и адипоцитите

BRL 37344, селективен β3-адренорецепторен агонист, също е показал, че повишава нивата на ZAG иРНК в 3T3-L1 и SGBS клетки. 13, 14 За разлика от тях, SR59230A, специфичният β3 адренорецепторен антагонист, инхибира експресията на ZAG протеин в 3T3-L1 клетки. 36 Следователно е вероятно симпатиковата система да участва в регулацията на експресията на ZAG и може да работи чрез β3 адренорецептори, които са основният рецепторен подтип при стимулиране на липолизата в мастната тъкан на гризачи Не е известно обаче дали липолитичните ефекти на ZAG могат да бъдат медиирани и от β1 или β2 адренорецептори и това е важно във връзка с ролята на ZAG в човешката мастна тъкан, където β3 адренорецепторите изглеждат с ограничено значение. Интересното е, че експресията на ZAG в 3T3-L1 адипоцитите също се регулира чрез пречистена ZAG обработка и това може да бъде смекчено от SR59230A. 36

Лечението с розиглитазон, инсулиново сенсибилизиращо средство, води до повишаване на ZAG иРНК, подобно на ефекта му върху адипонектина, което предполага, че ядреният рецептор PPARy участва в регулирането на синтеза на ZAG. За разлика от това, плейотрофният провъзпалителен цитокин TNFα индуцира дозозависимо намаляване на нивата на ZAG mRNA и това отново е успоредно с промените, които се появяват в експресията на гена на адипонектин. 14 Тъй като стимулиращият ефект на розиглитазон и инхибиторният ефект на TNFα върху синтеза на ZAG отразяват регулирането на адипонектина от тези два фактора, може да има потенциална връзка между двата адипокина. Колективно, in vitro проучванията показват, че експресията на ZAG се регулира от някои хормони и лекарства, които влияят върху липолизата и възпалителния отговор. Дали ZAG може да участва в смекчаването на възпалението в мастната тъкан in vivo очаква по-нататъшни проучвания.

ZAG експресия и телесна мастна маса

Като нов адипокин ключов въпрос е дали ZAG има роля в контрола на мастната маса. Все повече доказателства показват, че експресията на ZAG в мастната тъкан е обратно свързана с телесната мастна маса. При мишки с тумора MAC16, който предизвиква дълбока загуба на телесни мазнини, нивата на ZAG иРНК и протеини се увеличават значително (и двете 10 пъти) в мастната тъкан; Също така, увеличаването на съдържанието на ZAG протеин е свързано с количеството загуба на тегло. 13 За разлика от това, лептиновата иРНК в мастната тъкан и нивата на циркулиращ лептин са значително намалени при кахектичните мишки. 13,48 В допълнение към кахексията, установено е, че храненето с нискокалорична диета в проучвания с микрочипове води до умерено повишаване на нивото на ZAG иРНК в подкожната мастна тъкан на затлъстелите жени. 49 ZAG също е замесен в развитието на мастна тъкан от нашето скорошно проучване при плъхове през първия месец след раждането, при което нивата на ZAG протеин са намалени при отбиване, когато има голямо увеличение на мастната маса. петдесет

ZAG: кандидат кандидат за затлъстяване

В допълнение към метаболизма на липидите, ZAG може да участва в регулирането на затлъстяването чрез модулация на производството на други адипокини. Последните проучвания от нашата група и други разкриват положителна връзка между нивата на ZAG иРНК и адипонектин иРНК във висцерални и подкожни мазнини на хора. 41, 56 Адипонектинът, изразен главно в адипоцити, се счита, че притежава сенсибилизиращи инсулина и противовъзпалителни свойства. 62 За разлика от други адипокини, като лептин, TNFα и моноцитен хемотактичен протеин 1, чиито нива се увеличават с натрупването на мастна маса, 63, 64 циркулиращият адипонектин намалява при затлъстяване. 65 Има данни, че адипонектинът действа чрез активирането на AMP киназа, за да стимулира усвояването на глюкозата и окисляването на мастните киселини в скелетните мускули и намалява съдовото възпаление. 66 Паралелният модел на експресия за двата адипокина заедно с подобна регулация от розиглитазон и TNFα 14 може да предполага, че ZAG може да действа подобно на адипонектин в защита срещу затлъстяване.

Първоначално възможна функционална връзка между ZAG и адипонектин беше постулирана от проучване, в което беше установено, че свръхекспресията на ZAG в адипоцитите на 3T3-L1 води до увеличаване на адипонектиновите транскрипти. 59 Неотдавнашното ни проучване допълнително изследва дали ZAG модулира производството на адипонектин в човешки адипоцити от GBS. Ние показахме, че рекомбинантният ZAG, при физиологично значими концентрации, увеличава освобождаването на адипонектин от диференцирани човешки адипоцити. 41 Това откритие предполага, че ZAG може да действа по паракринен начин, за да стимулира секрецията на адипонектин от адипоцитите и следователно може да бъде важно за насърчаване на сенсибилизиращите инсулина и противовъзпалителните (и други) действия на адипонектин.

Лептинът, друг ключов адипокин, участва в контрола на телесните мазнини чрез своите централни и периферни действия. 67, 68 Добре документирано е, че експресията на лептин в мастната тъкан и циркулиращият лептин са повишени при затлъстели индивиди. 69 Установена е отрицателна корелация между нивата на ZAG и лептина mRNA както във висцералната, така и в подкожната мастна тъкан при хора. Съобщава се също така, че нивата на mRNA на ZAG в подкожната мазнина са в отрицателна корелация с плазмените нива на лептин при затлъстели мъже. 54 Наскоро демонстрирахме инхибиращ ефект на ZAG върху производството на лептин in vitro, тъй като лечението с рекомбинантен ZAG доведе до намаляване на освобождаването на лептин от диференцирани SGBS клетки. Взети заедно, тези резултати предполагат, че ZAG може да има поне частична роля в регулирането на производството на адипокини, участващи в баланса на ситост и енергия в мастната тъкан. Следователно ZAG може да участва в податливостта към затлъстяване.

Завършеност

Регулиране и роля на ZAG в мастната тъкан. Проучванията in vivo и in vitro показват, че експресията на ZAG се регулира от затлъстяването и някои агенти, които влияят върху липолизата и възпалителния отговор. Ролята на ZAG във функцията на мастната тъкан се подкрепя от способността му да модулира липидния метаболизъм и производството на адипокин. ZAG (цинк-α2-гликопротеин), EPA (ейкозапентаенова киселина), TNFα (фактор на туморна некроза-α), HSL (чувствителна към хормони липаза), FAS (синтаза на мастни киселини) и ACC-1 (ацетил КоА карбоксилаза-1).