Диабетът, който се държи като болестта на възрастните, но се среща при младите поради генетична промяна, е известен като диабет тип MODY. Тази статия прави преглед на концепцията и основните характеристики на различните подтипове на диабет MODY.
Въведение
Съществуването на подтип на диабет, причинен от мутации в набора от гени, кодиращи транскрипционни регулатори на бета клетки, беше разкрито наскоро; Този подтип на диабета е известен като MODY тип диабет (зрелост диабет на младите) и признаването му е имало важни последици от клинична и терапевтична перспектива. Разбирането на ролята на MODY гените в развитието и функцията на бета-клетките на панкреаса отвори вратата към молекулярната манипулация като нова стратегия за лечение на различни форми на диабет (1).
Понастоящем диабетът тип 2 засяга около 143 милиона души по света и има характеристиките на разрастваща се пандемия, като се очаква да засегне 300 милиона индивида до 2025 г. (2). Средните годишни разходи на пациент с диабет в Испания са 1300 евро и като цяло те представляват 4,5% от глобалните разходи за здравеопазване в страната. В последно време се установява увеличаване на честотата на това заболяване при деца; В САЩ случаите на диабет тип 2 при деца и юноши варират между 8% и 45% в зависимост от етническата принадлежност, с преобладаване при чернокожите (3); данните за честотата на това заболяване при деца са оскъдни в Испания и диабетът тип 1 продължава да преобладава в тази популационна група.
MODY концепция за диабет
Терминът MODY се отнася до група състояния, характеризиращи се с фамилна не-кетотична хипергликемия, с автозомно доминантно наследяване. Хипергликемията при пациенти с MODY обикновено се проявява при деца, юноши или млади възрастни и е свързана с първични дефекти в секрецията на инсулин. Хетерозиготните мутации в шест гена причиняват повечето случаи на диабет тип MODY (4). Въпреки че няма налични окончателни епидемиологични проучвания, се приема, че различните видове диабет MODY са отговорни за 2% до 5% от случаите на неинсулинозависим диабет (5).
Диабетът тип MODY се дефинира съгласно следните критерии: поява преди 25-годишна възраст при поне един субект, автозомно доминиращо наследяване с висока пенетрантност и липса на данни за тежка инсулинова недостатъчност в ранните стадии на заболяването (6, 7).
Диабет тип 2 и гени MODY
Понастоящем в различните страни се наблюдава увеличаване на честотата на диабет тип 2 при младото население, така че е важно да се знае дали гените MODY допринасят за ранното развитие на това заболяване (8).
От генетична гледна точка основната разлика между диабет тип MODY и диабет тип 2 се крие в модела на предаване: докато първият следва доминиращ менделевски модел на висока пенетрантност, диабетът тип 2 показва ясна фамилна агрегация, макар и без характерен менделски модел. което е в съгласие с вероятната му полигенна и многофакторна етиология (1).
От друга страна, докато при диабет тип MODY причинните мутации предизвикват сериозна загуба на функцията на участващия ген, при диабет тип 2 има последователни вариации, които предизвикват леки промени в генната функция и е вероятно да се изисква многократно съжителство. варианти на индивида, за да се прояви фенотипът (1).
Класификация
Повечето случаи на MODY диабет се дължат на хетерозиготни мутации в 6 гена (4):
- Ген, кодиращ глюкокиназен ензим: MODY 2 подтип (9).
- Чернодробен ядрен фактор 4 алфа: MODY 1 подтип (10).
- Чернодробен ядрен фактор 1 алфа: MODY 3 подтип (11).
- Фактор, стимулиращ инсулина 1: подтип MODY 4 (12).
- Чернодробен ядрен фактор 1 бета: MODY 5 подтип (13).
- Фактор на неврогенна диференциация 1, наричан още бета 2: подтип MODY 6 (14).
Вероятно има и други MODY гени, тъй като има семейства с диабет, които са клинично съвместими с тази модалност, при които маркерите не са тясно свързани с гените. локус Известни MODY (15, 16).
Установено е, че относителното разпространение на различните подтипове MODY варира значително в проучвания на семейства от различни популации (4, 15, 18). В този смисъл подтипът MODY 2 представлява между 8% и 63% от случаите, докато 3 подтипът варира между 21% и 64% от тях; останалите подвидове на MODY диабет са редки заболявания, описани само в няколко семейства (4).
Генетичните подтипове на MODY показват забележителна клинична хетерогенност по отношение на представянето, тежестта на инсулиновия дефицит, хода, степента на хипергликемия, честотата на микроваскуларните усложнения и наличието на други аномалии, свързани с диабета (4).
Подтип на диабет MODY 1
При диабет подтип MODY 1, хепатоцитният ядрен фактор 4 алфа (NHF 4 алфа) е променен (4, 11). NHF 4 алфа е член на суперсемейството на осиротели рецептори за стероидни и тиреоидни хормони, отговорен за регулирането на експресията на различни гени в черния дроб, бъбреците, червата и панкреатичните острови; в последния, активността на FNH 4 алфа гена участва в регулирането на секрецията на инсулин в отговор на глюкоза (19, 20).
Разпространението на диабет подтип MODY 1 е по-ниско от това на подтипове MODY 2 и 3, като е по-често в кавказката популация. Честотата му като причина за диабет тип 2 не е точно установена, но се твърди, че представлява почти 0,25% от всички пациенти с диабет тип 2 (20).
Регулирането на експресията на няколко гена, участващи в метаболизма на глюкозата, мастните киселини и холестерола, се медиира от активността на NHF 4 алфа (21, 22). При пациенти с този тип диабет е установен дефицит в стимулирането на глюкозо-медиирана секреция на инсулин (20, 23). Мутациите в NHF 4 alpha са свързани с промени в глюкозния транспортер GLUT2, гликолитичния ензим алдолаза В и глицералдехид-3 фосфат дехидрогеназата, както и в черния дроб на пируват киназата, което се превръща в намаляване на аеробната гликолиза (24).
От клинична гледна точка ранният дефицит на секреция на инсулин, хипергликемия, микроваскуларни усложнения и рядко затлъстяването са прояви на диабет подтип 1 MODY (20).
Подтип на диабет MODY 2
Хетерозиготните мутации в глюкокиназния ген са честа причина за диабет подтип MODY 2 (4). В този подтип има специфична промяна в активирането на глюкокиназата, която достига такава степен, че всички други процеси за локализация и сенсибилизация на инсулина са променени (8).
Глюкокиназата катализира фосфорилирането на глюкозата в позиция 6 и играе решаваща роля в регулирането и интегрирането на метаболизма на глюкозата в бета-клетките на панкреаса и хепатоцитите. При първата метаболизмът на глюкозата и секрецията на инсулин са силно зависими от ензимното активиране на глюкокиназата, която действа като глюкозен сензор. Изглежда, че същият този ензим участва в механизъм, който директно регулира освобождаването на глюкагон от извънклетъчната глюкоза.
Феталната секреция на инсулин в отговор на майчината гликемия играе ключова роля за растежа на плода, така че дефект в чувствителността на глюкозата от панкреаса, причинен от хетерозиготна мутация в глюкокиназния ген, може да намали растежа и теглото при раждане, както и да причини хипергликемия след раждането . Деца с мутации в глюкокиназния ген имат ниско тегло при раждане (20).
От друга страна, подтипът на диабет MODY 2 се появява във всяко поколение, така че засегнатите лица са деца на засегнати родители, с изключение на мутации на ново, а потомството на засегнат баща има 50% шанс да се роди засегнато (20, 23). Най-засегнатите етнически групи са кавказци и азиатци, въпреки че рядко се срещат на японски, без преобладаване по пол. Затлъстяването е рядко (23).
Диабетиците с подтип MODY 2 се държат така, сякаш са имали диабет тип 2 без микро или макроваскуларни усложнения и когато се появят, в случай на много неадекватен контрол на пациента, те имат много бавна еволюция (8). При тези пациенти се установява нормален отговор на секретагоги, което прави възможно изпробването на медикаментозно лечение с перорални хипогликемични средства (20).
Подтип на диабет MODY 3
Мутациите в гена, кодиращ транскрипционния фактор FNH 1 алфа, причиняват диабет подтип MODY 3, характеризиращ се с първичен дефект в секрецията на инсулин (20). Загубата на функция на NHF 1 алфа води до тежки дефекти в секреторните отговори на инсулин към глюкоза и левцин (11, 25, 26). NHF 1 алфа се експресира в множество органи, като панкреаса, черния дроб, бъбреците и червата (4, 20).
Въпреки че патофизиологията на хипергликемията при диабет подтип MODY 3 не е добре разбрана, дефектната гликолитична сигнализация и абнормното производство на аденозин трифосфат в митохондриите в бета-клетките на панкреаса (27, 28).
Подтипът на диабет MODY 3 преобладава сред кавказкото и японското население, като най-честата възраст на диагнозата е постпуберталната възраст; хипергликемията е прогресивна и тежка, докато затлъстяването не е често срещано. Тежестта на хипергликемията изисква контрол с инсулин и перорални антидиабетни лекарства, като съдови и невропатични усложнения са доста чести. Установена е повишена чувствителност към сулфонилурейни продукти при пациенти с тази мутация, спрямо пациентите с диабет тип 2 (20).
Някои съображения относно употребата на сулфонилурейни продукти при тези пациенти включват следното (29):
- Тези лекарства могат значително да подобрят гликемичния контрол.
- Въвеждането на сулфонилурейни продукти може да се усложни от хипогликемия, което изисква първоначално използване на много ниски дози сулфонилурейни продукти с кратко действие.
- Оттеглянето на тези лекарства трябва да бъде прогресивно, тъй като може да настъпи значително влошаване на гликемичния контрол.
Подтип на диабет MODY 4
Този подтип на диабет MODY е свързан с мутации в промоторния фактор на инсулиновия ген 1, IPF 1 (30), който представлява критичен елемент за ембрионалното развитие на панкреатичните островчета и за транскрипционната регулация на хистоспецифичните гени на панкреаса ендокринни. Мутациите в този ген също могат да допринесат за податливостта към развитие на диабет тип 2 (20, 31). Хомозиготните пациенти имат тежка агенезия или хипоплазия на панкреаса, така че заболяването се проявява с много агресивен диабет при пациенти на възраст под три месеца, при които има пълно отсъствие или много тежка хипоплазия на панкреаса. Пациентите с хетерозигота имат умерено намаляване на синтеза на инсулин, като се държат като диабет тип 2 с постпубертално начало, с по-ниска честота и разпространение на микроангиопатия. В обобщение, хомозиготните субекти имат много агресивен и труден за контрол диабет тип 1, докато хетерозиготните субекти имат късен диабет (8).
Този подтип на диабета представлява поне 1% от всички случаи на диабет MODY (20).
Подтип на диабет MODY 5
MODY 5 е свързан с мутации в хепатоцитен ядрен фактор 1 бета, FNH 1 бета (20). Както при другите подвидове на диабет MODY, диагнозата се поставя преди 25-годишна възраст. Характеризира се с дефект в секрецията на инсулин и представлява около 1% от случаите на MODY диабет (32).
Този подтип на диабет MODY първоначално е описан като асоциация на диабет с ранно начало и нефропатия, причинени от мутации в гена, кодиращ NHF 1 бета (13). Впоследствие при изолирани клинични наблюдения са описани случаи на хетерогенен фенотип, като диабет, клинично подобен на MODY 3, бъбречни аномалии, генитални малформации и нарушения на чернодробната функция (32, 33). Мутацията R177X в бета гена FNH 1 е свързана с нефропатия и евентуално изискване за инсулин за гликемичен контрол, заедно с пролиферативна диабетна ретинопатия (20). Някои доклади предполагат, че хепатоцитният ядрен фактор 1 бета играе важна роля за нормалното развитие на нефрона в човешкия плод и, когато настъпи мутация, възниква прогресиращо бъбречно заболяване (20).
Подтип на диабет MODY 6
Този подтип на MODY диабет произхожда от мутация на неврогенен диференциращ фактор 1, наричан още бета 2. Неврогенният диференциращ фактор 1 е протеин, който действа като регулатор на развитието на панкреаса, поради което мутация на това ниво се превръща в промяна на синтез на протеини, които се намесват в развитието на панкреаса (8, 20). Мутациите в този ген причиняват умерен или тежък диабет, а при последния възрастта на появата е променлива (20). Пациентите обикновено са с наднормено тегло и хиперинсулинемия на гладно, състояние, което се подчертава значително след прием на храна и затруднява диференциалната диагноза между диабет тип 2, свързан със затлъстяването и диабет подтип MODY 6. Много полезен клиничен маркер е наличието на акантоза нигриканци или псевдоакантоза нигриканци (8); клиничният вид на този знак е показан на фиг. 1.
 |
| Фигура 1. Акантоза нигриканци. |
Други подтипове на диабет MODY
За да се позовем на други разновидности на MODY диабет, при които причинителният ген все още не е идентифициран (34), говорим за MODY X, предполагайки, че може да има повече от един подтип, различен от вече известните.
Генетика на MODY диабет: терапевтични последици
Разбирането на диференцирания фенотип на бета клетки е възможно благодарение на откриването на важността на транскрипционните регулатори MODY в тези клетки. Неуспехът на бета-клетъчната функция при индивиди с хетерозиготни мутации в тези гени предоставя недвусмислени доказателства за значението на тези гени и има последици, които надхвърлят MODY заболяването. сами по себе си. Голямата функционална взаимосвързаност между различните регулатори на транскрипцията е един от най-поразителните аспекти на първите проучвания, насочени към разбиране на фенотипа MODY (35). Това обяснява сходството на получения фенотип, когато се появяват мутации в различни гени и предполага съществуването на неподозирана преди това сложна регулаторна система, която заедно играе критична роля във функцията на клетките, произвеждащи инсулин (1).
Много обещаващ вариант е изкуствената диференциация на бета клетките, която да се използва като клетъчна заместителна терапия при диабет тип 1 (36). Този тип изкуствени клетки трябва да могат да произвеждат и отделят достатъчно количество инсулин, като същевременно имат непокътната FNH 1 алфа/FNH 4 алфа регулаторна система (37). От друга страна, леките мутации в NHF 1 алфа, NHF 4 алфа и IPF 1, свързани с късно настъпил диабет тип 2, показват, че някои от компонентите на транскрипционната мрежа, свързани с MODY диабет, могат да участват в патофизиологията на формите на диабета тип 2 класически (38).