диагностика

Въведение

Тромбофилията е аномалия на коагулацията, която се увеличава рискът от тромбоза. Той може да бъде наследен или придобит, въпреки че както генетичните, така и факторите на околната среда влияят върху коагулацията и могат да взаимодействат, за да причинят тромботични епизоди.

Какви са видовете наследствени тромбофилии?

В клиничната практика най-оценяваните наследствени фактори, които предразполагат към венозна тромбоза, са: генетични дефицити на естествени антикоагуланти (антитромбин, протеин С и протеин S) и генетични полиморфизми "печалба от функция" (фактор V Leiden и генна мутация протромбин). Последните две наскоро идентифицирани тромбофилии са често срещани сред общата популация. Проучванията показват, че наследствените тромбофилии са скромни прогностични фактори за първия епизод на венозна тромбоемболия (ВТЕ) и че тяхното значение е ограничено при прогнозиране на повтарящи се епизоди.

Често ли са наследствените тромбофилии?, Как влияят на риска от тромбоза?

Повечето наследствени тромбофилии са хетерозиготни дефекти. Таблицата обобщава тяхната честота и относителните им рискове.

Таблица - Относителни рискове и приблизителна честота на различни наследствени тромбофилии в населението на Обединеното кралство

Полиморфизми за придобиване на функция

Лайден фактор V
Най-честата тромбофилия е фактор V Leiden. Честотата му варира значително в зависимост от етническия произход. При белите популации от европейски произход честотата е приблизително 3-7%, подобна на тази, наблюдавана в средиземноморските и близкоизточните популации. За разлика от тях, фактор V Leiden не се среща в Югоизточна Азия, Япония и Африка на юг от Сахара или в коренното население в Австралия.

Полиморфизмът на фактор V от Лайден е мисенс мутация. Резултатът от тази мутация е, че активираният фактор V, фактор на съсирването, се инактивира около 10 пъти по-бавно от нормалното чрез активиран протеин С, което води до повишено генериране на тромбин. Молекулярната основа за тази резистентност към активиран протеин С първоначално е идентифицирана от изследователи от университета в Лайден, Холандия.

В сравнение с не-носителите, хетерозиготните носители на фактор V Leiden имат три до пет пъти по-висок риск от VTE по време на живота си. Абсолютният риск обаче е нисък, тъй като само 5% от тези хора са претърпели епизод на ВТЕ до 65-годишна възраст. Приблизително 20% от пациентите с непровокиран първи епизод на ВТЕ са хетерозиготни носители на фактор V Leiden. По необясними причини този фактор изглежда по-силен рисков фактор за дълбока венозна тромбоза, отколкото за белодробна емболия. Хомозиготните за фактор V Leiden имат 10-кратен или по-голям риск от ВТЕ, отколкото не-носителите. Тъй като обаче те са рядкост сред населението, те не допринасят съществено за глобалната тежест на ВТЕ.

Установено е взаимодействие с други рискови фактори за ВТЕ, особено комбинирани орални контрацептиви, хормонозаместителна терапия и бременност. Абсолютният риск от ВТЕ обаче, докато се приемат комбинирани орални контрацептиви при 5% от популацията, носеща гена на фактор V Leiden, все още е твърде малък, за да оправдае рутинния скрининг.

Протромбинова генна мутация
Мутацията на протромбиновия ген е втората най-често срещана наследствена тромбофилия, като около 1-2% от белите популации от европейски произход са хетерозиготни носители. Мутацията е свързана с два до четири пъти повишен риск от ВТЕ през целия живот. Открит при около 5% от хората с първия непровокиран епизод на ВТЕ.

Цифрите на протромбина се увеличават с 30% при хетерозиготите и 70% при хомозиготите.

Естествени дефицити на антикоагуланти

Дефицит на антитромбин
Хетерозиготните мутации в гена за антитромбин, наричан по-рано антитромбин III, произвеждат антитромбинов дефицит, който води до по-малко инхибиране на фактор Ха и тромбин и следователно до повишено генериране и активност на тромбин. Двата основни типа антитромбинов дефицит са:

- тип I (количествен дефект с намалено производство на нормална молекула)
- тип II (качествен дефект, при който самата молекула е ненормална).

Дефицитът на антитромбин тип II може да бъде подразделен според мястото на молекулярния дефект: мястото на свързване с хепарин (което има по-малък риск от тромбоза), реактивното място или и двете. На практика е трудно да се направи разлика между подвидовете и трябва да се направи консултация със специалист.

Дефицитът на антитромбин от тип I е рядък (0,02% от населението) и хомозиготните мутации са несъвместими с живота. Степента на повишен риск от ВТЕ, свързана с хетерозиготен дефицит на антитромбин, остава обсъждана. Различните планове на изследването стигнаха до различни заключения, като прогнозните относителни рискове варираха от сходни с фактор V Leiden до пет пъти рисковете. Някои съветват да се използва антитромбинов концентрат при някои високорискови пациенти с антитромбинов дефицит и предишни VTE, подложени на процедури, при които антикоагулацията трябва да бъде спряна. Тези ситуации са редки и трябва да се консултират със специалист.

Дефицит на протеин С и протеин S
Протеин С и протеин S са зависими от витамин К гликопротеини. Наследственият дефицит на всеки от тях намалява инактивирането на фактор Va и VIIIa и следователно увеличава генерирането на тромбин. Дефицитът на протеин С се класифицира като тип I (количествен) и тип II (качествен), въпреки че, за разлика от антитромбиновия дефицит, рискът от тромбоза между различните видове е сходен. По същия начин има дефицит от тип I и тип II, характеризиращ се с нормални нива на протеин S, но намалени нива на свободен активен протеин. Дефицит от тип III, характеризиращ се с нормални нива на общ протеин S, но ниски нива на свободен активен протеин бяха споменати, което вероятно представлява лошо производство (дефицит тип I), неразпознато с по-малко чувствителния тест за общ протеин S.

Около 0,3% от населението е с дефицит на протеин С. Оценките на риска за ВТЕ, свързани с дефицит на протеин С, са силно променливи. За разлика от дефицита на антитромбин, дефицитът на хомозиготен протеин С, макар и рядък, е съвместим с живота и се проявява като фулминантна неонатална пурпура или тромбоза на мозъчните вени.

Честотата на дефицит на протеин S вероятно е около 0,1%. Рискът от VTE, свързан с този дефицит, е несигурен: семейни проучвания показват, че рискът е подобен на този, наблюдаван при дефицит на протеин С, но демографските проучвания показват по-нисък риск.

Двойна хетерозиготност

Възможно е да се наследи повече от една тромбофилна тенденция. Това се наблюдава по-често при тези, които са хетерозиготни за фактор V Leiden и мутацията на протромбиновия ген. Въпреки че тези хора може да са изложени на по-висок риск за ВТЕ от тези, които са хетерозиготни за един ген, неотдавнашен мета-анализ установи, че рискът е подобен на този само на фактор V Leiden.

Какво е значението на семейната история?

Когато се оценяват рисковете, свързани с наследствени тромбофилии при асимптоматични пациенти, е важно да се знае, че абсолютният риск зависи не само от идентифицираната тромбофилия, но и от това дали пациентът има фамилна анамнеза за ВТЕ, което само по себе си е рисков фактор. TEV. В семейства с тромбофилия, тези без фамилна тромбофилия все още имат по-висок риск от ВТЕ, отколкото общата популация. Това предполага наличието на други наследствени или придобити рискови фактори в тези семейства, въпреки че в момента те не могат да бъдат идентифицирани.

Как се диагностицират наследствени тромбофилии?

Изследванията за наследствена тромбофилия включват редица сложни тестове за съсирване заедно с генетични тестове (каре)

Стандартни тестове за наследствени тромбофилии и често придобити причини за нарушения

Протромбиново време
Продължително в дисеминирана интраваскуларна коагулация, чернодробни заболявания и терапия с варфарин

Активирано частично тромбопластиново време
Продължително в дисеминирана интраваскуларна коагулация, чернодробно заболяване, лупус антикоагулант и терапия с хепарин

Антитромбинова активност
Ниски нива на дисеминирана вътресъдова коагулация, чернодробно заболяване и нефротичен синдром или лечение с хепарин или L-аспарагиназа

Активност на протеин С (хромогенен)
Ниски нива в дисеминирана вътресъдова коагулация, чернодробни заболявания и терапия с варфарин

Антиген срещу свободен протеин S
Ниски нива в дисеминирана вътресъдова коагулация, чернодробно заболяване, остра фазова реакция, бременност и лечение с варфарин или естроген

Фактор V генотип на Лайден
Не се влияе от клинични проблеми или лекарства

Протромбинова генна мутация
Не се влияе от клинични проблеми или лекарства

Тълкуването на резултатите може да бъде трудно. По време на острата фаза на тромботично събитие трябва да се избягват проучвания за тромбофилия, тъй като няколко фактора могат да повлияят на резултатите и наличието на наследствена тромбофилия не влияе на първоначалното лечение на ВТЕ. Важно е да знаете какви лекарства получава пациентът. Хепаринът може да понижи нивата на антитромбин, а варфаринът ще намали нивата на витамин К-зависими протеини, като протеин С и протеин S. Също така, нивата на протеин S спадат с лекарства, съдържащи естроген. Здравният статус на пациентите може също да повлияе на коагулационните тестове. При дисеминирана интраваскуларна коагулация и при чернодробни заболявания стойностите на естествените антикоагуланти намаляват. По време на бременност протеин S пада поради естрогени. Антитромбинът може да бъде намален при нефротичен синдром поради албуминурия. Новородените имат ниски стойности на антитромбин, протеин С и протеин S, които обикновено достигат стойности за възрастни на 3-6 месеца.

Скринингът за наследствени тромбофилии включва измерване на антитромбин, протеин С, протеин S и тестове за фактор V Leiden и мутации на ген на протромбин. Протромбиновото време и активираното частично тромбопластиново време помагат за идентифициране на пациентите, получаващи антикоагуланти и следователно интерпретират резултатите.

Трябва да се отбележи, че по-голямата част от пациентите със стойности под традиционната долна граница (стойности по-малки от две стандартни отклонения под средната стойност, т.е. 1 на 40 пациенти) няма да имат наследствен дефицит на естествени антикоагуланти.

Кога трябва да проверите за наследствени тромбофилии?

Венозна тромбоемболия
Лекарите може да поискат скрининг за наследствена тромбофилия при пациенти с ВТЕ и техните асимптоматични роднини по две причини. Първо, да се предложи продължителна антикоагулация на първоначалното изпитване. Второ, да се идентифицират асимптоматичните членове на семейството с повишен риск от ВТЕ, така че да се използва неподходяща намеса за всички членове на семейството за намаляване на индивидуалния им риск от ВТЕ. Оправдани ли са обаче тези съображения?

Продължителност на антикоагулацията
Наследствените тромбофилии изглежда имат само незначителна роля в продължителността на антикоагулантното лечение. Последните британски препоръки предполагат, че трябва да се изследват само пациенти с непровокирани епизоди и фамилна анамнеза за тромбоза, които планират да прекратят антикоагулацията.

Лечение на асимптоматични роднини

Жените с анамнеза за непровокирана ВТЕ при роднина от първа степен не трябва да използват хормонозаместителна терапия, но ако това се счита за съществено, може да се предложи трансдермално лечение, което изглежда няма значителен риск от ВТЕ.

Рискът от венозна тромбоза, свързана с бременност, трябва да се оцени при бременни жени или такива, които планират бременност и да имат роднина от първа степен с непровокирана или свързана с естроген ВТЕ. Това трябва да включва скрининг за тромбофилия, тъй като препоръките на Кралския колеж по акушерство и гинекология предполагат пренатална тромбопрофилактика, ако тези жени имат антитромбинов дефицит или хомозиготност или двойна хетерозиготност за наследствена тромбофилия, въпреки че препоръките на САЩ препоръчват пренаталната тромбопрофилактика само за наследствена тромбофилия. V мутация на ген на Лайден или протромбин. Тромбопрофилактиката трябва да се има предвид при всички жени с фамилна анамнеза за ВТЕ и вече известна тромбофилия, особено при други рискови фактори.

Увяхващо лилаво

Рядка ситуация, при която тестовете за тромбофилия са важни, е при новородени с фулминантна пурпура, която може да бъде причинена от хомозиготен дефицит на протеин С или протеин S. Потвърждаването на диагнозата позволява ранна заместителна терапия, както и обмисляне на продължително лечение.

Артериално заболяване

Посочени са статистически значими, но не клинично важни връзки между коронарна артериална болест и фактор V Leiden и мутация на протромбинов ген. Значението на наследствените тромбофилии е малко в сравнение с традиционните рискови фактори за артериално заболяване.

Британски препоръки сочат, че проучванията за наследствена тромбофилия не са показани при артериални заболявания.

Заболеваемост по време на бременност

♦ Превод и обективен коментар: Д-р Рикардо Ферейра.