Rev Med Чили 2012; 140: 169-175

ЧЛЕНОВЕ ЗА РАЗСЛЕДВАНЕ

Клиничен курс на чилийски пациенти с тип I тирозинемия, лекувани с 2- (2-нитро-4-трифлуорометилбензоил) - 1,3-циклохександион (NTBC)

Клинично проследяване на чилийски пациенти с тирозинемия тип 1, лекувани с 2- (2-нитро-4-трифлуорометилбензоил) -1,3-циклохександион (NTBC)

Erna Raimann, Verónica Cornejo a, b, Carolina Arias, Juan Francisco Cabello, Gabriela Castro a, Eloina Fernández a, Alicia de la Parra c

Лаборатория по генетика и метаболитни заболявания, Институт по хранене и хранителни технологии (INTA), Чилийски университет.
бакалавър по хранене.
b MSc Хранене.
c Психолог.

Ключови думи: Циклохексанони; Чернодробни новообразувания; Тирозинемии.

Тирозинемия тип I е вродена грешка в метаболизма, характеризираща се с дефицит на ензима фумарилацетоацетаза, натрупващ фумарилацетоацетат и малеилацетоацетат, причиняващ увреждане на черния дроб и бъбреците. Следователно се произвежда сукцинилацетон, чието измерване позволява поставянето на диагнозата (Фигура 1). Честотата на заболяването в световното население е 1/100 000 живородени деца 1-5 .

клинична
Фигура 1. Метаболитен път на тирозин и място за блокиране на NTBC: 1) тирозин аминотрансфераза-раса, ТИРОЗИНЕМИЯ II; 2) 4-ОН-пируват диоксигеназа, ТИРОЗИНЕМИЯ III (* инхибирано от NTBC); 3) Фумарилацетоацетат хидролаза, ТИРОСИНЕМИЯ Ia; 4) Малеила-кетоацетат изомераза, ТРОЗИНЕМИЯ Ib.

През 1992 г. Lindstedt et al предлагат използването на NTBC (2- (2-нитро-4-трифлуорометилбензоил) -1,3-циклохександион), инхибитор на ензима 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа, като алтернативна терапия за тирозинемия тип 1 ( Фигура. 1). Проучването, проведено от тези автори, показва незабавен биохимичен отговор, с намаляване на сукцинилацетона в урината 12 часа след прилагането на NTBC, докато той стане неоткриваем 8-10. Резултатите от същия проект са докладвани през 1998 г., показвайки, че 90% от пациентите са реагирали клинично на лечение с NTBC. При половината от тези, които не са отговорили, чернодробната трансплантация е извършена успешно, намалявайки смъртността до 5%. Проучването показва намаляване на риска от ранно развитие на хепатокарцином при тези, които са започнали лечение в ранна възраст. Тези, които са започнали NTBC преди 2-месечна възраст, не са развили хепатокарцином след 2-годишно лечение 11,12 .

В Чили дванадесет пациенти с NTBC са лекувани от 1996 г. чрез Международния мултицентров проект NTBC (Holme и Lindstedt) 12 .

Целта на тази статия е да представи представянето и еволюцията на пациенти с тип I тирозинемия, контролирани в INTA, Университет в Чили, които са били следвани в съответствие с нормите, установени от Международния многоцентров проект NTBC.

Пациенти и метод

Клиничните записи на пациентите, лекувани в лабораторията за метаболитни заболявания INTA, бяха прегледани ретроспективно от януари 2004 г. до юни 2010 г. Първият пациент въведе протокола през 1996 г., а последният през 2009 г. В таблица 1 времето за проследяване за всеки субект е подробно. Всички случаи, в които диагнозата на тирозинемия тип I е потвърдена с измерване на сукцинилацетон в урината, извършено в университета в Гьотеборг, са включени в това проучване; това е единственият критерий за включване, няма критерии за изключване.

Бяха проследени дванадесет носители на тирозинемия тип I, 8 от тях жени и 4 мъже. От момента на диагностичното потвърждение всички получават NTBC в препоръчителната доза от 1 mg/kg/ден, която се дава перорално на всеки 8 часа и диета с ограничение на аминокиселините фенилаланин и тирозин. Придържането към лечението беше оценено с плазмени концентрации на NTBC и хранително интервю, проведено от специализиран диетолог. От началото на лечението пациентите са наблюдавани на всеки 2 месеца през първата година и на всеки 3 месеца след това. Контролът се извършва от диетолог, педиатър и детски невролог от лабораторията. Те също бяха оценени за психомоторно развитие със скалата на Bayley II и интелектуалния коефициент (IQ) с теста WISC-R, в зависимост от възрастта, от лабораторен психолог. Родителите подписаха информирано съгласие за влизане в протокола NTBC, проектиран от проекта NTBC, предварително одобрен от Комитета по етика на Университета в Гьотеборг и от Комитета по етика на INTA, Университета в Чили. Нямаше човек, който да откаже влизане в този проект.

Проведено е ретроспективно описателно проучване, анализиращо променливите по време на диагнозата, в началото на лечението, на един месец и след това на всеки 6 месеца до момента. Трябва да подчертаем спазването на тези пациенти, представени за проследяване.

Хранителният статус се оценява с Z оценка P/T, албуминемия, общи протеини; психомоторно развитие или IQ. За измерване на чернодробната функция бяха анализирани протромбинемия, общ билирубин, трансаминази, алкални фосфатази, α-плодов протеин. Бъбречната функция се оценява чрез креатининемия, уреен азот, калций и фосфемия. Метаболитният контрол на заболяването се определя с еритропорфобилиноген синтетаза, сукцинилацетон (плазма и урина), 5-аминолевулинова киселина.

Не са регистрирани нежелани реакции, свързани с NTBC.

Статистически анализ

Предвид ниския брой пациенти, поради рядкостта на тази патология, беше извършен анализ на честотата и средната стойност на изследваните променливи с индивидуална еволюционна крива.

Всички изследвани пациенти са чилийци, с изключение на 1, който е перуец, 8 жени и 4 мъже.

Клиничното представяне е разнообразно, 7/12 с хепатоспленомегалия, 5/12 с чернодробна недостатъчност, 5/12 с хипофосфемичен рахит (синдром на Fanconi), 3/12 с прогресираща чернодробна недостатъчност, 1/12 с подобна криза на коремна болка като остра порфирия. Възрастта на представяне на първите симптоми е от 0 до 6 месеца: 7 случая, от 6 до 12 месеца: 4 и от 12 до 48 месеца: 1 (Таблица 1). Тези данни са получени чрез анамнеза, идентифицирайки ранните симптоми, свързани с болестта.

маса 1. Характеристики на пациенти с тирозинемия в началото на лечението и текущото състояние.

Възрастите на диагнозата показват следното разпределение: от 0-6 месеца 4 пациенти, от 6-12 месеца 4, от 12-48 месеца 1, от 2-6 години 2 и един случай на 10 години. Поразително е, че въпреки факта, че симптомите се появиха при всички засегнати преди навършване на 2-годишна възраст, при някои диагнозата отне няколко години, пациентът, който започна симптомите на 8 месеца и беше диагностициран на 10 години, беше поразителен. Първият случай е проследен в продължение на 14 години, а последният е с 18 месеца лечение.

Всички пациенти са били подложени на тандемна мас спектрометрия по време на насочването към INTA, която е показала увеличение на тирозин, фенилаланин и метионин, средно тирозин 299 mM/l (нормална стойност 0-121). С този модел на ацилкарнитини плюс клиниката се повдига вероятна тирозинемия тип 1 и диагнозата се потвърждава с сукцинилацетон в урината със средно 523 mM/Mcreat (VN

Клиничен ход преди поставяне на диагнозата

Всички пациенти са имали анормална чернодробна функция в началото преди лечението, характеризираща се с анормални чернодробни тестове, без холестаза, с преобладаване на хипопротромби-немия. Всички те са еволюирали с недохранване в различна степен и 8/12 са имали бъбречно засягане с хипофосфемичен рахит, 2 са имали 1 епизод на невропатия, наблюдавайки деформации като ксифоесколиоза и килов гръден кош при 2-ма диагностицирани пациенти в училищна възраст. Случаят, диагностициран в училищна възраст, представя фотофобия, като два пъти е хоспитализиран за епизоди, класифицирани като синдром на Guillain Barre, изискващи механична вентилация в първия епизод. Друго момиче е имало невропатия, свързана с внезапно прекратяване на лечението с NTBC. Пациентът, диагностициран на 10-годишна възраст, дебютира 6 години по-късно с хепатокарцином и беше успешно трансплантиран през юли 2009 г.

Еволюция след лечение с NTBC

Фигура 2. 5-аминолевулинова киселина при деца с тип I тирозинемия, лекувани с NTBC (n = 12).

Фигура 3. Сукцинилацетон в урината при деца с тирозинемия тип 1, лекувани с NTBC (n = 12).

Фигура 4. протеин на плода при деца с тирозинемия тип I, лекувани с NTBC (n = 12).

Текущо клинично състояние

От последвалите 12 случая 2 са починали; Една ученичка, която започна лечение на 4-годишна възраст и след 4 години имаше хепатокарцином с метастази, а друга почина след трансплантация на черен дроб. Трябва да се отбележи, че първият пациент е започнал лечение на 4-годишна възраст и има проучвания, които предполагат по-добра прогноза, когато лечението започне преди 2-годишна възраст. Другото момиче почина след чернодробна трансплантация поради белодробен кръвоизлив като усложнение от него. Един пациент е трансплантиран на 17-годишна възраст и е излекуван от тирозинемия тип 1. Клиничното състояние на останалите 9 случая към юни 2010 г. е показано в Таблица 1.

Хранителният статус показва: 8/12 са еутрофни, 1/12 еутрофни, но с нисък ръст, дължащи се на рахит по време на диагностицирането и късно започване на лечението. В психомоторното развитие: през 5/12 беше нормално и 4 ученици имат леко умствено изоставане. По отношение на чернодробната функция и метаболитния контрол, 9-те пациенти имат добър контрол, демонстриран с нормални нива на тирозин, фенилаланин и метионин, неоткриваем сукцинилацетон в урината и добра чернодробна и бъбречна функция.

Младата жена, която представи невропатия по време на еволюцията си, е в рехабилитация. По време на проследяването не са докладвани нежелани реакции към NTBC.


Фигура 5. Плазмени нива на NTBC при тирозинемия тип I (n = 12).

Проследяването на чилийски пациенти показва, че употребата на NTBC е валидна и успешна алтернатива на чернодробната трансплантация в случаи с тирозинемия тип I, което позволява да бъде прекратено за засегнатите, при които има неуспех на терапевтичния отговор, с поява на хепатокарцином, както се е случило в 1 случай през 2009 г.

И накрая, ние подчертаваме важността на ранното подозрение за тип I тирозинемия, предвид драматичните разлики във времето и качеството на преживяемост при пациенти, лекувани и диагностицирани рано. Ние силно се придържаме към предложението на Американската академия по педиатрия за неонатален скрининг, като се има предвид неговата цена спрямо оцеляването при това лечимо в момента заболяване. Би било препоръчително да се използва в Чили, както вече се прави в други страни 16-19. В Латинска Америка има само 2 държави, Уругвай и Коста Рика, които извършват неонатален скрининг за това заболяване, но все още не са открити случаи 20 .

Препратки

1. Коломбо М, Корнехо V, Райман Е. Вродени грешки в метаболизма на детето, Редакционна Universitaria 2010; глава 3, стр. 71-138. [Връзки]

2. Протоколи за диагностика и лечение на тип I или хепаторенална тирозинемия. Esp Pediatr 2000; 53 (S2): 10-5. [Връзки]

3. Коломбо М, Корнехо V, Райман Е. Вродени грешки в метаболизма на детето, Редакционна Universitaria 2010; Глава 22, стр. 692-6. [Връзки]

4. Jorquera R, Tanguay R. Fumarylacetoacetate, метаболитът, натрупващ се в наследствена тирозинемия, активира ERK пътя и предизвиква митотични аномалии и геномна нестабилност. Hum Mol Genetics 2001; 10: 1741-52. [Връзки]

5. Van Spronsen FJ, Tomase Y, Smit GPA, Leonard JV, Clayton PT, Fidler V. Наследствена тирозинемия тип I: нова клинична класификация с различна прогноза за диетично лечение. Хепатология 1994; 20: 1187-91. [Връзки]

6. Dehner LP, Snover DC, Sharp HL, Ascher N, Nakhleh R, Day DL. Наследствена тирозинемия тип I (хронична форма): патологични находки в черния дроб. Hum Pathol 1989; 20: 149-58. [Връзки]

7. Van Dyk E, Steenkamp A, Koekemoer G, Pretorius PJ. Наследствените метаболити на тирозинемия тип 1 нарушават пътищата за възстановяване на ексцизията на ДНК. Biochem Biophys Res Commun 2010; 401 (1): 32-6. [Връзки]

8. Lindstedt S, Holme E, Lock EA, Hjalmarson O, Strandvivik B. Лечение на наследствена тирозинемия тип 1 чрез инхибиране на 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа. Lancet 1992; 340: 813-817. [Връзки]

9. Joshi S N, Venugopalan P. Опит с NTBC терапия при наследствена тирозинемия тип I: алтернатива на чернодробната трансплантация. Ann Trop Pediatr 2004; 24: 259-65. [Връзки]

10. Holme E, Lindstedt S. Диагностика и лечение на тирозинемия тип 1. Curr Opin Pediatr 1995; 7: 726-32. [Връзки]

11. Holme E, Lindstedt S, Lock EA. Лечение на тирозинемия тип 1 с ензимен инхибитор. Int Pediatr 1995; 10: 41-3. [Връзки]

12. Holme E, Lindstedt S. Тирозинемия тип 1 и NTBC (2 (2-нитро-4- трифлуорометилбензоил) -1,3-циклохекса-недион). J Inher Metab Dis. 1998; 21: 507-17. [Връзки]

13. Del Hoyo Gil L, Serrano O, Ferrari JM, Medina E, Herreros A. NTBC при лечението на тирозинемия тип I: описание на случай. Ферма Хос 1997; 21: 324-6. [Връзки]

14. Crone J, Moslinger D, Bodamer OA, Schima OA, Huber WD, Holme E, et al. Обратимост на циротични регенеративни чернодробни възли при лечение на NTBC при дете с тирозинемия тип I. Acta Paediatr 2003; 92: 625-8. [Връзки]

15. El-Karaksy H, Rashed M, El-Sayed R, El-Raziky M, ElKoofy N, El-Hawary M, et al. Клинична практика. NTBC терапия за тирозинемия тип 1: колко е достатъчно? Eur J Pediatr 2010; 169 (6): 689-93. [Връзки]

16. Kaye CI и комисията по генетика. Информационни бюлетини за скрининг на новородено. Педиатрия 2006; 118: 934-63. [Връзки]

17. Turgeon C, Magera MJ, Allard P, Tortorelli S, Gavrilov D, Oglesbee D, et al. Комбиниран скрининг за новородено за сукцинилацетон, аминокиселини и ацилкарнитини в изсъхнали кръвни петна. Clin Chem 2008; 54 (4): 657-64. [Връзки]

18. Schlump JU, Mayatepek E, Spiekerkoetter U. Значително увеличение на сукцинилацетона през първите 12 часа от живота при наследствена тирозинемия тип 1. European J Pediatr 2010; 169 (5): 569-72. [Връзки]

19. La Marca G, Malvagia S, Funghini S, Pasquini E, Moneti G, Guerrini R, et al. Писмо до редактора: Успешното включване на сукцинилацетон като маркер на тирозинемия тип 1 в скрининг програма за новородени в Тоскана. Бързи комуникации в масова спектрометрия 2009; 23: 389-13. [Връзки]

20. Пореч GJ. Скрининг за новородени в Латинска Америка в началото на 21 век. J Inherit Metab Dis 2007; 30 (4): 466-81. [Връзки]

Финансова подкрепа: NTBC, дарена от лабораторията Orphan®

Получено на 10 август 2011 г., прието на 27 октомври 2011 г.

Кореспонденция на: Д-р Ерна Райман. INTA, Чилийски университет. El Líbano 5524, Сантяго, Чили. Имейл: [email protected]

Конфликт на интереси:

Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons

Бернарда Морин 488, Провиденсия,
Клетка 168, поща 55
Сантяго, Чили

Тел .: (56-2) 2753 5520


[email protected]