The генна терапия е развиваща се терапевтична опция, предназначена да включи външен генетичен материал в генетичния материал на клетката с цел лечение или предотвратяване на някои заболявания.
На какво се основава?
Той се основава на модифициране на действието на мутирал (променен) ген върху протеина, който той кодира в клетките на модел на пациент или животно. Това може да се направи по различни начини:
Кои заболявания могат да се възползват от тази терапия?
- Наследствени заболявания причинени от генна мутация. Може да става въпрос за вродени грешки в метаболизма или на някои видове рак от генетичен произход, например. Броят на болестите, за които знаем, че са генетично обусловени, се увеличава.
- Придобити болести, като тези, причинени от инфекцията на определен вирус в организма (хепатит С) или други мултифакторни, като сърдечно-съдови заболявания.
В този файл ще се съсредоточим върху генната терапия като възможност за лечение при наследствени метаболитни заболявания (NDE).
Могат ли всички NDE да се възползват от тази терапия?
Като цяло, NDEs, причинени от мутации в един ген, теоретично биха могли да се възползват от генната терапия, но това е опция сложна терапия, в процес на разработване и следователно все още не е напълно контролиран, тъй като зависи от много различни фактори, което в момента му носи известен риск.
Поради тази причина понастоящем се прилага само за няколко заболявания, при които обикновено липсват други, по-прости възможности за лечение.
Какви условия трябва да бъдат изпълнени, за да се приложи генна терапия?
Като се има предвид само вид генна терапия основан на замяна на мутиралия ген, причиняващ болест, с правилно копие на същия ген, необходима е поредица от състояния, които се определят от различните етапи (етапи), включени в тази терапия.
Какви са тези стъпки?
1) Знайте ген, причиняващ заболявания. Трябва да се знае неговото действие върху протеина, който той кодира и чиито мутации влияят върху неговата функция. Трябва да е налице правилният ген (дива форма) или терапевтичният ген, без патогенни мутации, които могат да бъдат въведени в засегнатия индивид.
две) Трябва да се знае в какво тъканите протеинът се експресира което се променя от генната мутация/и. Също така, каква е функцията на протеина в тези тъкани и как мутациите влияят на тази функция. Тъканите могат да бъдат повече или по-малко достъпни. По-достъпни са например кръвните клетки или тези на кожата и по-малко достъпни тези на вътрешните органи: черен дроб, бъбреци, мозък ... промоутъри, ДНК фрагменти, прикрепени към терапевтичния ген, които насочват ДНК към прицелен орган (защото са специфични за органите).
3) Необходимо е да имате подходящ вектор за да се въведе терапевтичният ген в клетките на подходящите тъкани, където протеинът трябва да се експресира, без да се активира имунната система. Можем да различим различни видове вектори:
да се. The вирусни вектори са определени видове вируси, генетично предназначени да освобождават терапевтичния ген на правилното място, което прави чрез заразяване на целевите клетки, но без да причинява заболяване, тъй като патогенните гени са елиминирани в него. Според вида им на действие се различават няколко вида вирусни вектори, с различни форми на интеграция в ДНК на прицелната клетка и различно ограничение на размера на терапевтичния ген, който те носят:
i. Ретровирусите и лентивирусите интегрират генетичен материал в целевата клетъчна ДНК, което позволява дългосрочна стабилна експресия.
ii. Аденовирусите и аденоасоциираните вируси въвеждат ДНК в ядрото на клетката, но тя не се интегрира в ДНК на клетката.
б. The невирусни вектори са плазмиди, ДНК фрагменти, които се въвеждат по различни методи (физически или химически) директно в ядрото на клетките на прицелната тъкан. Те имат предимства пред вирусните: нямат ограничения за размера на терапевтичния ген, не показват имунен отговор срещу вектора, така че да могат да бъдат приложени повторно, но прехвърлянето им „in vivo“ е по-малко ефективно .
4) Векторът, съдържащ правилния ген, трябва да бъде въведени в целевата клетка по различни начини:
да се. Генна терапия "in vivo": векторът, свързан с гена, се инжектира в кръвта (IV) или директно в прицелната тъкан, където трябва да бъде експресиран (мускул, черен дроб) или в цереброспиналната течност (интратекална), която къпе мозъка.
б. "Ex vivo" генна терапия: целевата клетка се екстрахира от животинския или човешкия модел, култивира се и се "зарази" в лабораторията с модифицирания вектор, като го въвежда отново в индивида, когато вече съдържа вектора, свързан с генетичния материал.
5) Целевите клетки са соматични клетки, не-зародишни клетки (сперматозоиди или яйцеклетки), така че генната терапия третира индивиди, това не засяга бъдещите поколения, тъй като соматичните клетки не се наследяват.
6) Терапевтичният ген трябва изразява се правилно в прицелната тъкан на засегнатия индивид (т.е. трябва да породи протеина, който кодира активно и в нормални количества). Не трябва да има свръхекспресия и изразът трябва да се запазва за дълъг период от време.
7) За предклинична фаза те трябва да имат животински модели на въпросната болест, не само малки животни (мишки, плъхове, ...), ако не също големи бозайници (кучета, примати, ...), за да могат да тестват ефикасността и липсата на риск от терапията, преди да я приложат при хора.
да се. The клинична фаза приложение при хора се провежда за тестване на безопасността, ефикасността и оценка на подходящата доза. На свой ред тя се състои от три фази: фаза I, II и III, в зависимост от броя на индивидите, за които се прилага терапията.
Сложността, свързана с правилното функциониране на всички тези фази, определя, че генната терапия, въпреки че е обещаваща терапевтична опция за бъдещето, понастоящем не може да се прилага в по-голямата част от NDE и все още се счита за експериментална терапия.
В кои NDE се тества в момента генната терапия?
Въпреки че е експериментиран с животински модели при различни метаболитни заболявания, в момента малко са изследвани при хора.
Сред NDE, които в момента се извършват в предклинични проучвания върху животински модели или във фаза на клиничен превод при хора, са Х-свързана адренолевкодистрофия (ALD), болест на Krabbe, мукополизахаридози, дефицит на орнитин транскарбамилаза (OTC), болест на Помпе, болест на Фабри, метилмалонова и пропионова киселина (чрез антисенс терапия, която ще бъде обсъдена в бъдещ файл), някои дефекти на бета-окислението, тирозинемия тип I, класическа хомоцистинурия, фенилкетонурия (PKU) и синдром на Smith-Lemli-Opitz (SLO) (Mol Gen Metab 2010; 100: 215–218).
Понастоящем обаче нито една от тези болести не се прилага в клиничната практика.
„Гени вместо наркотици“, програмата на Redes интервюира Фатима Бош
В глава 107 на Редес Едуард Пънсет интервюира Фатима Бош, експерт по генна терапия в Автономния университет в Барселона.
Програмата интервюира и д-р Mercè Pineda, невропедиатър в болница „Sant Joan de Déu“ в Барселона и експерт по мукополизахаридоза и събира показанията на роднини на пациенти, за да научи за това как живеят с тези заболявания.