endocrinología

Синдромът на Prader Willi е сложно многосистемно генетично заболяване с интелектуални затруднения. Причинява се от загубата или инактивирането на бащините гени в областта q11-q13 на хромозома 15. Управлението на тези пациенти изисква експертен и високоспециализиран мултидисциплинарен екип. Лечението с хормон на растежа, ранното стимулиране и ранните модели на диета и упражнения са променили клиничния ход на това заболяване. Този мини преглед има за цел да обобщи управлението на тези пациенти през педиатричната възраст.

Резюме

Синдромът на Prader Willi е сложно и многосистемно генетично заболяване с интелектуални затруднения. Причинява се от липсата на експресия на гени в бащината хромозома 15q11-q13. Управлението на тези пациенти изисква експертен и високоспециализиран мултидисциплинарен екип. Ранното лечение с хормон на растежа във връзка с диетични и начина на живот интервенции и ранна стимулация са променили клиничния ход на това заболяване. Този мини преглед има за цел да обобщи текущото управление на деца и млади хора с PWS.

1. Въведение

Синдромът на Prader Willi (PWS) е сложно, многосистемно генетично заболяване с интелектуални затруднения. Причинява се от загубата или инактивирането на бащините гени в областта q11-q13 на хромозома 15 (1,2). Честотата му е от 1: 15 000 до 1: 25 000 новородени (3).

PWS има характерни прояви, но има голяма променливост на представянето при всеки засегнат човек. През първите месеци от живота е обичайно да имат трудности при сукане, хипотония, прекомерна летаргия и неуспех да процъфтяват. Впоследствие се появяват и други прояви като забавяне на развитието, обучителни затруднения и поведенчески разстройства като истерики и натрапчиви нагласи и малка толерантност към фрустрация. Свързва се с изразена хиперфагия и липса на контрол при прием, придружен от други ендокринни нарушения, което води до значително затлъстяване с усложнения, които водят до влошаване на качеството на живот и повишена смъртност (4,5).

две. Диагноза

Ранното диагностициране е от ключово значение, тъй като ранното управление от високоспециализиран мултидисциплинарен екип подобрява прогнозата му (2).

Познаването на клиничните характеристики на тези пациенти в ранна възраст от педиатрите е от съществено значение и благодарение на това през годините се постига все по-ранна диагноза. Таблица 1 показва основните характеристики на всяка възраст, които трябва да ни накарат да подозираме диагнозата.

Предвид клиничното подозрение, трябва да преминем към генетичното изследване. Както споменахме по-рано, PWS се произвежда от липсата на експресия на бащини гени в региона 15q11-q13. Гените в тези региони са физиологично отпечатани със заглушения майчин алел. Ако бащиният алел отсъства, дефектен или заглушен, възниква PWS. С анализ на състоянието на метилиране на ДНК в критичните региони на Prader Willi, диагнозата се достига в повече от 99% от случаите. Необходими са обаче повече проучвания за типизиране на подтипа. В повечето случаи PWS се причинява от изтриване по бащина линия (70-75%) или от майчина еднородствена дисомия (MUP) (20-25%). Дефекти или транслокации на отпечатъка са редки (Фигура 1).

3. Клинични характеристики на PWS

При PWS има хипоталамусна дисфункция, която обяснява голяма част от симптомите, включително тежка хиперфагия, затруднения в термичната регулация, висок праг на болка, централни сънни апнеи, хормонални дефицити като дефицит на растежен хормон (GH) и гонадотропини, нисък ръст, променен телесен състав с по-голяма мастна маса и по-малко постна маса и когнитивни и поведенчески разстройства.

Ендокринни нарушения:

- Дефицит на растежен хормон

Изчислено е, че 80% от децата имат дефицит на GH и това продължава до зряла възраст в повече от 30% от случаите (6). Дефицитът на GH води до нисък ръст, а също така, както се случва при деца с дефицит на GH, има промяна в телесния състав с по-голяма мастна маса и по-малко чиста маса.

Проучванията обаче показват, че ползите от височината и телесния състав са еднакви при всички пациенти с PWS, независимо дали дефицитът е демонстриран при тестовете за стимули (7).

- Хипогонадизъм

Хипогонадизъм с централен компонент се среща при PWS, но се появява и първична дисфункция на половите жлези (8). При деца в 80-90% от случаите се проявява в детска възраст поради едностранно или двустранно крипторхизъм, скротална хипоплазия и понякога свързано с микропенис. При момичетата гениталната хипоплазия остава незабелязана. Липсата на пубертетно развитие или непълно развитие на пубертета е често срещана в пубертета при повечето мъже и много жени, а аменореята е често срещана при жените. Винаги, когато има полова недостатъчност на половите жлези, трябва да се извърши хормонозаместителна терапия, която се отнася за повечето мъже и жени, препоръчва се индивидуализиране на терапията след плазмените нива на инхибин В (9). Фертилитетът обикновено е засегнат, но трябва да се обмислят мерки за контрацепция в случай на жени, при които фертилитетът може да бъде запазен (9).

Въпреки че най-честият е отложен пубертет или недостатъчност на половите жлези, в някои случаи настъпва ранен пубертет.

- Хипотиреоидизъм

Честотата, с която се появява хипотиреоидизмът, варира в зависимост от поредицата, но при деца е описана в до 20-30% от случаите. Повечето са централен хипотиреоидизъм, въпреки че има и случаи на първичен хипотиреоидизъм. Препоръчва се ежегоден скрининг.

- Надбъбречна недостатъчност

Има увеличение на ранната смъртност и около 3% смъртност преди 30-годишна възраст. Смята се, че някои от тези внезапни смъртни случаи могат да бъдат причинени от надбъбречна недостатъчност (10). Теоретично децата с PWS биха могли да имат централна надбъбречна недостатъчност поради тяхната хипоталамусна дисрегулация. Няма ясни препоръки как и кога да се направи скрининг, но насоките препоръчват допълване с кортикостероиди в случай на сериозно заболяване или операция.

Те също са склонни да развият ранен или напреднал пубарш, въпреки че механизмът е неизвестен.

- Затлъстяването и свързаните с него усложнения

При деца с PWS има много фактори, които благоприятстват затлъстяването: 1) те вече имат по-ниска чиста маса и по-голяма мастна маса при раждане, 2) промени в регулирането на апетита, 3) имат разход на калории с 30% по-нисък от децата на същите възраст 4) хормонален дефицит, особено дефицит на GH, 5) хипотония и липса на мускулна маса, което затруднява упражненията.

Затлъстяването и необичайното разпределение на тази телесна мазнина водят до метаболитни усложнения. Приблизително 25% от пациентите с PWS развиват диабет тип 2 и средното начало е около 20-годишна възраст.

Следователно здравословната хипокалорична диета с надзор и ограничаване на достъпа до храна и повишена физическа активност трябва да бъде основата на лечението от първата година от живота, след като първоначалната фаза на неуспех да процъфти е решена, с цел да се предотврати развитие на затлъстяването.

- Промени в костната минерализация

Намалена минерална плътност на костите и висок риск от остеопороза и фрактури. Важно е да контролираме рисковите фактори, върху които можем да действаме, като попълване на хормонален дефицит, препоръчване на физическа активност и поддържане на адекватни нива на витамин D и подходящ прием на калций. Лечението с хормон на растежа също показва подобрения в минералната плътност на костите (6)

Неендокринологични клинични аномалии:

Като се има предвид, че детският ендокринолог обикновено е основният участник в управлението на тези деца, трябва да знаем и другите клинични прояви.

- Хипотония и психомоторно забавяне

Всички пациенти имат хипотония и намалена мускулна маса и това е особено изразено през първите месеци от живота, така че ранната стимулация е от съществено значение за подобряване на мускулния тонус.

- Трудности при хранене

Повечето случаи при раждането представляват затруднения в храненето, които може да изискват хранене с назогастрална сонда, за да се избегне процъфтяването. Това се дължи на лошото засмукване поради липса на мускулен тонус в мускулите на устата, което по-късно също води до езикови затруднения. Ето защо те трябва да бъдат насочени към диетолог и специализиран логопед възможно най-скоро.

- Сънни апнеи

Те имат централни сънни апнеи в допълнение към обструктивните апнеи. От съществено значение е да се извърши полисомнография (PSG) преди и след започване на лечение с GH. Те трябва да бъдат оценени от отоларинголог и, ако е необходимо, да се направи тонзилектомия/аденоидектомия. В случай на персистиращи апнеи, те трябва да бъдат насочени към опитен пулмолог, тъй като може да се нуждаят от нощна вентилационна подкрепа.

- Сколиоза и други ортопедични проблеми

Те често имат сколиоза и плоски стъпала, така че те трябва да се оценяват ежегодно от детски ортопед/ортопед.

- IQ, нарушения на поведението и психиатрични разстройства

IQ варира между 50 и 85%. Последните проучвания показват, че лечението с хормон на растежа подобрява дългосрочния IQ (11).

През първата година от живота децата с PWS са много общителни. Впоследствие се появяват поведенчески промени като истерики, натрапчиви нагласи, промени в настроението, агресивно надраскване на кожата (10).

В някои случаи по време на юношеството те развиват психиатрични разстройства от психотичен или афективен тип. Проследяването от неврологията и екипа за психично здраве е от съществено значение, в допълнение към подкрепата на лекаря и околната среда на пациента.

4. Клиничен подход и лечение

Тъй като PWS е рядко заболяване и изисква a експертен мултидисциплинарен екип и високо специализирана, препоръчително е проследяването (Таблица 2) на тези пациенти да бъде в център, който има мултидисциплинарен екип с опит в тяхното управление.

Лечение с хормон на растежа, на ранна стимулация и насоки за хранене и упражнения започнали рано са променили клиничния ход на това заболяване (12).

The лечение с хормон на растежа Трябва да се започне възможно най-скоро и проучванията показват ползата от започване преди двегодишна възраст, когато затлъстяването може да започне (11,13).

Преди старта Лечението трябва да бъде последвано от внимателна клинична оценка, пълен лабораторен анализ, костна възраст и PSG, както и оценка от УНГ специалист. Както споменахме по-рано, не се нуждаем от тест за стимулиране на GH.

Доказано е, че осигурява дългосрочно лечение с GH Ползи и да бъде безопасна терапия при пациенти с Prader Willi. По-специално, положителен ефект от тази терапия е показан върху телесния състав, растежа, мускулната сила и толерантността към упражненията и когнитивните способности (11–17).

Лечението на GH при деца с PWS е безопасно стига да следим отблизо (12). По-специално, клинично проследяване и PSG поради възможността за апнеи и навременно лечение, ако е необходимо. Трябва да следим нивата на глюкоза, инсулин и HbA1C. Сколиозата обикновено не е противопоказание за лечение, но трябва да се проследи от екипа по ортопедична травма.

The доза Препоръчва се 0,035 mg/kg/ден, но в случай на затлъстяване тя трябва да се коригира според телесната повърхност (1 mg/m2/ден). При децата под 2-годишна възраст започваме с по-ниски дози и увеличаваме до пълни дози за 3-6 месеца.

Проучванията показват, че подобряването на телесния състав се поддържа в възрастен живот ако продължим с лечението с GH и вместо това има явно влошаване, ако то бъде спряно (19). Повечето възрастни пациенти с PWS обаче не отговарят на критериите за лечение на GH, както в случая с Испания.

Трябва да имаме предвид, че лечението с GH е противопоказан ако: ИТМ> + 3DE, лошо контролиран захарен диабет, лошо контролирани тежки апнеи, ако имат активен рак или активна психоза.

1. Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Al E. Prader-Willi синдром. Genet Med.2012; 14 (1): 10-26. [Публикувано]

2. Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, Hokken-Koelega AC, Tauber M. Препоръки за диагностика и лечение на синдром на Prader-Willi. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (11): 4183-97. [Публикувано]

3. Касиди SB. Синдром на Prader-Willi. J Med Genet. 1997; 34: 917-23. [Публикувано]

4. Burman PIA, Ritze EM, Lindgren ANNC. Ендокринна дисфункция при синдром на Прадер-Вили?: Преглед със специално позоваване на GH. 2001; 22 (6): 787-99. [Публикувано]

5. Емерик JE, Vogt KS. Ендокринни прояви и управление на синдрома на Prader-Willi. Int J Pediatr Endocrinol. 2013; 2013 (1): 14. doi: 10.1186/1687-9856-2013-14.

6. Diene G, Mimoun E, Feigerlova E, Caula S, Molinas C, Grandjean H, et al. Ендокринни нарушения при деца със синдром на Прадер-Вили - Данни от 142 деца от френската база данни. Horm Res Paediatr. 2010; 74 (2): 121-8. [Публикувано]

7. Bekx MT, Carrel AL, Shriver TC, Li Z, Allen DB. Намалените енергийни разходи са причинени от ненормален телесен състав при бебета със синдром на Прадер-Вили. J Педиатър. 2003; 143 (3): 372-6. [Публикувано]

8. Hirsch HJ, Eldar-Geva T, Benarroch F, Rubinstein O, Gross-Tsur V. Първичната дисфункция на тестисите е основен фактор за анормалното развитие на пубертета при мъже със синдром на Prader-Willi. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (7): 2262-8. [Публикувано]

9. Hirsch HJ, Eldar-Geva T, Bennaroch F, Pollak Y, Gross-Tsur V. Полова дихотомия на функцията на половите жлези при синдром на Prader-Willi от ранна детска възраст до четвъртото десетилетие. Hum Игра. 2015; 30 (11): 2587-96. [Публикувано]

10. Whittington JE, Holland AJ, Webb T, Butler J, Clarke D, Boer H. Преобладаване на населението и прогнозна честота на раждаемост и смъртност за хора със синдром на Prader-Willi в един здравен регион във Великобритания. J Med Genet. 2001; 38 (11): 792-8.

11. Dykens EM, Roof E, Hunt-Hawkins H. Когнитивни и адаптивни предимства на лечението с растежен хормон при деца със синдром на Prader-Willi. J Детска психологическа психиатрия. 2017; 58 (1): 64-74. [Публикувано]

12. Bakker NE, Kuppens RJ, Siemensma EPC, Tummers-de Lind van Wijngaarden RFA, Festen DAM, Bindels-de Heus GCB, et al. Осем години лечение с хормон на растежа при деца със синдром на Prader-Willi: Поддържане на положителните ефекти. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (10): 4013-22. [Публикувано]

13. Coupaye M, Lorenzini F, Lloret-Linares C, et. към. Растежната хормонална терапия за деца и юноши със синдром на Prader-Willi е свързана с подобрен състав на тялото и метаболитен статус в зряла възраст. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (2): E328-35. [Публикувано]

14. Lindgren AC, Lindberg A. Лечение на растежен хормон Напълно нормализира височината на възрастните и подобрява телесния състав при синдром на Прадер-Вили: Опит от KIGS (Pfizer International Growth Database). Horm Res.2008; 70 (3): 182-7. [Публикувано]

15. Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Eickhoff J, Allen DB. Дългосрочната терапия с хормон на растежа променя естествената история на телесния състав и двигателната функция при деца със синдром на prader-willi. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (3): 1131-6. [Публикувано]

16. Bakker NE, Kuppens RJ, Siemensma EPC, Tummers-de Lind van Wijngaarden RFA, Festen DAM, Bindels-de Heus GCB, et al. Костна минерална плътност при деца и юноши със синдром на Prader-Willi: Надлъжно проучване по време на пубертета и 9 години лечение с растежен хормон. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (4): 1609-18. [Публикувано]

17. Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Eickhoff J, Allen DB. Дългосрочната терапия с хормон на растежа променя естествената история на телесния състав и двигателната функция при деца със синдром на prader-willi. J Clin Endocrinol Metab [Интернет]. 2010 март [цитирано 2018 г. на 2 октомври]; 95 (3): 1131-6. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20061431

18. Сделка CL, Tony M, Höybye C, Allen DB, Tauber M, Christiansen JS. Резюме на семинара на Обществото за изследване на растежния хормон: консенсусни насоки за рекомбинантна терапия с човешки растежен хормон при синдром на Prader-Willi. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (6): E1072-87. [Публикувано]

19. Kuppens RJ, Bakker NE, Siemensma EPC и др. Благоприятни ефекти на GH при млади възрастни със синдром на Prader-Willi: 2-годишно кросоувър проучване. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (11): 4110-6. [Публикувано]