• Заглавна страница
  • Клинична кардиология
  • Публикации
  • Списания
  • Май 2017 г.
  • Статини и диабетогенеза

Новини по клинична кардиология - май 2017 г. Написано от д-р Jesús Millán Núñez-Cortés

статини

Използването на статини (инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А-редуктаза) за понижаване на холестерола, свързан с липопротеини с ниска плътност (LDL) и по този начин за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, е един от белезите на последното тримесечие век в сърдечно-съдовата медицина. В допълнение към тяхната специфична ефикасност, статините са показали, че са безопасни лекарства, когато става въпрос за лечение на повечето дислипидемии. Те обаче не са освободени от възможни нежелани ефекти, които могат да ограничат употребата им, когато са налице.

Един от тях, посочен от FDA и EMA, през 2012 г., е свързването на лечение със статини и повишаване на гликирания хемоглобин, плазмената гликемия на гладно и - което е по-важно - увеличаване на новите случаи на диабет по време на лечение със статини, особено при пациенти с риск да страдат от него или предидиабет.

През 2008 г. беше публикувана забележителната констатация, че проучването JUPITER дава висок процент на новопоявил се диабет при пациенти, лекувани с розувастатин, след средно проследяване от 1,9 години. По-конкретно, рискът е увеличен по отношение на контролите (плацебо) с 26%. Последвалата субанализа разкри увеличение на диабета при жените в сравнение с мъжете. Всичко това, без да намалява забележителната и значителна полза поради намаляването на риска от инфаркт, инсулт и смърт от каквато и да е причина. Също така в post-hoc анализ беше показано, че рискът е по-висок при тези пациенти, които имат един или повече рискови фактори за развитие на захарен диабет тип 2.

За разлика от това голямо проучване, в проучването WOSCOPS, използващо правастатин при пациенти с хиперлипидемия при първична профилактика, е установено намаляване на риска от диабет с 30%, въпреки че диагностичните критерии не са стандартизирани, за да му дадат категорична стойност. Освен това при други проучвания с правастатин не е открит ефект (проучване LIPID, при вторична профилактика) или дори 32% увеличение на честотата на диабета (проучване PROSPER, при пациенти с анамнеза за съдови заболявания или с висок риск от диабет) (съществуване на рискови фактори).

Следователно, изглежда, че диабетогенният ефект може да зависи от статините; както и използваната доза. В ретроспективно проучване, включващо кохорта от повече от един милион пациенти, лекувани със статини (розувастатин, аторвастатин и симвастатин), рискът от развитие на диабет достига 18% и дозата и продължителността на лечението са определящи. И в друга, също ретроспективна, публикувана през 2015 г., за първи път се отбелязва увеличението не само при честотата на диабета при използване на статини, но и при неговите усложнения (2,5 пъти повече, отколкото при тези, които не използват статини) В някои проспективно проучване, рискът от поява е между 45-50% и особено при жени в менопауза.

Разлики между статините

Някои автори посочват разликите между липофилните или хидрофилните статини, но това не е факт, единодушно разгледан. Малко проучвания са се опитали да индивидуализират ефекта на различните статини и през повечето време са ретроспективни изследвания.

В анализ, публикуван през 2015 г., който включва близо 500 000 пациенти, са предоставени следните данни за риска от захарен диабет тип 2, свързан с различни статини: розувастатин 42%; аторвастатин 25%; симвастатин 14%, флувастатин 4%; и правастатин 2%. Когато различните статини се сравняват с правастатин, като най-неутралното лекарство, повишеният риск е: аторвастатин 22%, розувастатин 18% и симвастатин 10%.

По отношение на питавастатин има малко сравнителни проучвания с други статини. При изследване на гликемичния контрол с питавастатин (2 mg/ден) или с други статини (аторвастатин или правастатин, който и да е от тях дори при ниски дози) е показано, че плазмената гликемия или гликираният хемоглобин не се увеличава. В сравнителни проучвания с други статини питавастатин има сериозни доказателства, че резултатите му са отлични по отношение на несъществуващ риск от развитие на захарен диабет, когато се използва лекарството, и ползата от предписването му при пациенти с предиабет е много голяма. Всъщност в проучването J-PREDICT наскоро беше показано, че развитието на захарен диабет при пациенти с непоносимост към глюкоза е с 18% по-ниско, когато се използва питавастатин (1-2 mg/ден) в сравнение с плацебо и начина на живот.

Мета-анализ на данните

Някои мета-анализи се опитаха да предложат достатъчно силен отговор на този проблем. През 2008 г., преди появата на проучването JUPITER, мета-анализ на пет проспективни рандомизирани проучвания, включващи повече от 39 000 пациенти (включително проучването WOSCOPS, вече споменато), показва, че употребата на статини не увеличава значително риска от захарен диабет тип 2 (Увеличение от 3%).

Една година по-късно, през 2009 г., метаанализът на шест проучвания (JUPITER, WOSCOPS, LIPID, HPS, ASCOT, CORONA), включващ над 57 000 пациенти, също не показва повишен риск от развитие на диабет. Но ако проучването WOSCOPS беше елиминирано, рискът достигна 13%.

През 2010 г. в ключово метааналитично проучване на тринадесет рандомизирани клинични проучвания и над 91 000 пациенти и със средно проследяване от 4 години рискът от поява на диабет е бил 9% и тези данни са референтни в последно време години. Трябва да се отбележи, че рискът е по-висок при възрастните хора и при тези, които са били на вторична профилактика. Авторите заключават, че 255 пациенти трябва да бъдат лекувани със статини в продължение на 4 години, за да се появи допълнителен случай на захарен диабет, въпреки че клиничната полза за предотвратяване на съдова злополука е пет пъти по-висока.

Година по-късно, в мета-анализ, включващ пет проучвания, използващи високи дози статини, при около 33 000 пациенти за около 5 години е потвърден диабетогенният ефект на статините и че този ефект е свързан с употребата на по-високи дози. статини: 12% по-висок риск от умерените дози.

През 2013 г. съвместен анализ на 17 проучвания с повече от 113 000 пациенти потвърди, че рискът е свързан с по-високи дози статини, както и с по-мощни статини: 25% повишен риск с 20 mg/ден розувастатин и 15 % с аторвастатин 80 mg/ден и само 7% с правастатин 40 mg/ден.

В неотдавнашен мета-анализ, първият, който анализира индивидуализираните ефекти на питавастатин, сравнявайки го с плацебо и с останалите статини, при лица без анамнеза за диабет или нарушен метаболизъм на въглехидратите (плазмена глюкоза на гладно и/или гликиран хемоглобин), потвърждава нулевия ефект на питавастатин върху този метаболизъм. И този ефект е независим от използваната доза питавастатин, както и от други допълнителни фактори. Следователно питавастатинът понастоящем се представя като най-безопасният статин при лечение на пациенти с диабет или непоносимост към глюкоза. И резултатът от това убеждение е включването на тези доказателства в техническия лист на продукта, който е изключителен за лекарството.

Най-податливи популации

Независимо от вида на лечение със статини - неговата сила, доза и продължителност - някои хора могат да бъдат по-податливи на развитие на диабет по време на лечение със статини. В тази група са разгледани по-специално лица с различни отличителни фактори на метаболитен синдром, особено тези, които са свързани с по-голям риск от развитие на захарен диабет: ИТМ над 30 kg/m2, хипертония, триглицериди над 150 mg/dl и плазмена глюкоза на гладно над 100 mg/dl. Съществуването на два или повече от диагностичните критерии за метаболитен синдром има значително по-голям ефект от очакваното върху появата на новопоявил се диабет.

Други фактори, които биха могли да предразположат появата след установяване на лечението, са: възраст (над 65 години), женски пол, фамилна анамнеза за захарен диабет или анамнеза за миокарден инфаркт или сърдечна недостатъчност).

По отношение на пола, субанализата на проучването JUPITER показа риск от 14% за мъжете и 49% за жените в постменопауза. Възможно е обаче този излишен риск при жени в менопауза да бъде повлиян от по-голямото разпространение на хипертония или метаболитен синдром.

Диференциалният фактор, който беше подчертан, е расата. Съобщава се за генетична чувствителност към инсулинова резистентност при азиатската популация, както и промени във фармакокинетиката и фармакодинамиката в тази популация; което би могло да обясни по-високата честота в тази група.

Възможни механизми, участващи в диабетогенезата

Сред различните механизми, които са били използвани за обяснение на връзката между приема на статини и развитието на захарен диабет тип 2, заслужава да се споменат тези, които са били най-твърдо разгледани: а) блокада на калциевите канали в бета-клетките на панкреаса, б) намалена глюкозни транспортери (по-специално GLUT4), в) намалени нива на коензим Q10 и г) повишено усвояване на холестерол в бета клетки на панкреаса.

Секрецията на инсулин в панкреаса започва, когато се повиши вътреклетъчният калций в бета-клетките на панкреаса; следователно, блокирането на калциевите канали в бета клетките може да намали тяхната секреция на инсулин. Доказано е, че някои статини, като симвастатин, могат да блокират калциевите канали; и правастатин също, въпреки че са необходими много по-високи дози от тези, използвани клинично.

От друга страна, както е добре известно, статините блокират производството на междинни продукти по холестероловия път: изопреноиди, геранил пирофосфат, фарнезил пирофосфат и коензим Q10. Всички тези продукти естествено регулират производството на глюкозни транспортери като GLUT4; Следователно, тъй като неговият синтез е блокиран под въздействието на статини, експресията на GLUT4 се намалява и заедно с това клетъчното усвояване на глюкоза в мастната тъкан, мускулите или черния дроб, предлага метаболитен профил на инсулинова резистентност. В това отношение намаляването на коензим Q10 придобива особено значение и е възможно да се провери дали тази ситуация е обратима чрез добавяне на коензим Q10. Доказано е, че най-безопасните статини намаляват най-малко експресията на GLT4.

И накрая, вътреклетъчното повишаване на холестерола в бета-клетките на панкреаса, в резултат на повишеното регулиране на LDL рецепторите, може да е отговорно за директен цитотоксичен ефект върху такива клетки или поне да намали клетъчната им функция.

Заключения

Общият риск от развитие на нововъзникващ диабет при лица, лекувани със статини, може да се счита за малък до умерен и въпреки че е значителен, той е по-нисък от клиничната полза, получена при използването му за сърдечно-съдова профилактика.

Основните фактори, които влияят на този риск, са видът на статините, неговата сила и неговата доза; по такъв начин, че рискът да е по-голям при тези по-мощни статини или тези, използвани при по-високи дози. Изключение от това правило е питавастатинът, който дори като средно висока сила на статините (намаляване на LDL между 30 и 50%) показва нулев ефект върху параметрите на въглехидратния метаболизъм (базална гликемия и гликиран хемоглобин), в допълнение към по-малко развитие на диабета при преддиабетни пациенти, които са популация, особено податлива на развитие на диабет в хода на лечение със статини Този факт наскоро беше признат в техническия лист с технически данни за лекарството.

Тези доказателства налагат установяването на критерии за минимизиране на риска от диабет при всички пациенти, лекувани със статини, особено при тези, които вече имат метаболитни рискови фактори или са предидиабетни. Сред съображенията, които трябва да се приемат, трябва да посочим: а) изключване на предразполагащи фактори за появата на диабет, б) избор на статина, който може да се използва по-безопасно, тъй като има минимално или никакво въздействие върху гликемичните показатели, в) допълнително, изберете статин, който осигурява понижаваща холестерола потентност, подходяща за сърдечно-съдовия риск на пациента, и в) фокусиране на максималния интерес към пациентите във вторичната профилактика.

Всичко по-горе, без да се засяга оптимизирането на мерките, насочени към поддържане на адекватен начин на живот, или интервенцията за поддържане на други евентуални рискови фактори под контрол, като хипертония, като се има предвид ефектът върху метаболизма на въглехидратите на някои антихипертензивни лекарства (бета-блокери и тиазидни диуретици .). Освен това могат да се вземат под внимание и така наречените плейотропни ефекти на статините, които, макар че те могат да бъдат класови ефекти, също се различават в зависимост от различните статини и това може също да повлияе на причините за по-голяма или по-малка диабетогенеза.

Препратки

  1. Barrios V, Escobar C. Клинични ползи от питавастатин: фокусирайте се върху пациенти с диабет или с риск от развитие на диабет. Future Cardiol 2016; doi: 10.2217/fca-2016-0018.
  2. Millan Nuñez-Cortes J, Cases Amenos A, Ascaso Gimilio J, Barrios Alonso V, Pascual Fuster V, Pedro-Botet Montoya JC, et al. Консенсус относно избрания статин при пациенти с нарушен метаболизъм на глюкозата: резултати от проучването DIANA. Am J Cardiovasc Drugs 2016; doi: 10,1007/s40256-016-0197-9.
  3. Rius Tarruella J, Millan Nuñez-Cortes J, Pedro-Botet J, Pinto Sala Диабетогенността на статините: всички ли са еднакви? Състояние на въпроса. Clin Invest Arterioscl 2015; 27: 148-58.
  4. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Статини и риск от инцидентен диабет: съвместна метаанализ на рандомизирани проучвания със статини. Lancet 2010; 375: 735-42.
  5. Vallejo-Vaz AJ, Kondapally SR, Kurogi KM, Michishita I, Nozue T, Sugiyama S, et al. Ефект на питавастатин върху глюкоза, HbA1c и инцидентен диабет: метаанализ на рандомизирани контролирани клинични проучвания при лица без диабет. Атеросклероза 2015; 241: 409-18.
  6. Zaharan NL, Williams D, Bennett Statins и риск от лекуван инцидентен диабет в популация от първична помощ. Br J Pharmacol 2013; 75: 1118-24.