В продължение на почти шест десетилетия част от общата медицинска култура е, че високите нива на тестостерон увеличават риска от развитие или влошаване на рака на простатата. Тази вяра произтича предимно от добре документираната регресия на рака на простатата след медицинска или хирургична кастрация. Няма обаче научни доказателства в подкрепа на идеята, че високите нива на тестостерон са свързани с повишен риск от рак на простатата. Освен това, мъжете с хипогонадизъм имат значително висок процент на открит с биопсия рак на простатата, което предполага, че ниските нива на тестостерон нямат защитен ефект върху развитието на рак на простатата и, в допълнение, процентът на рак на простатата. пациенти, когато нивата на хормоните им са по-ниски. Тези аргументи обикновено показват, че няма да има повишен риск от рак на простатата, свързан със заместителната терапия с тестостерон.

простатата

Въведение

Изминаха повече от 60 години от Хъгинс и др, публикува своето проучване, което показва, че кастрацията е причинила регресия на метастатичния рак на простатата, установявайки постоянна връзка между рака на простатата и тестостерона [1]. Признаването, че този рак е основно зависим от андроген, е довело до избягване на лечението на пациенти със симптоми и признаци на хипогонадизъм с заместителна терапия с тестостеронов хормон. В края на краищата, кастрацията или фармакологичното намаляване на нивата на тестостерон до нива на кастрация продължава да бъде предпочитаното лечение за напреднал рак на простатата днес. Ако понижаването на тестостерона кара раковата клетка на простатата да премине в апоптоза, повишаването на нивата на тестостерон би имало обратен ефект върху раковите клетки.

Въпреки това в медицинската общност има нарастващо признание, че хипогонадизмът е важно и преди всичко лечимо медицинско състояние, честотата на което се увеличава във връзка със стареенето. В този смисъл ползите от заместването на хормоните с тестостерон са добре документирани, включително подобряване на либидото, еректилната функция, настроенията и когнитивните функции, както и в разпределението на телесната маса и по-малко загуба на костна плътност [2]. И така, как балансирате ползите от заместването на тестостеронов хормон с потенциалния риск от развитие на рак на простатата?

След всички тези години няма солидни доказателства, че заместването на тестостероновия хормон представлява истински риск за развитието на нов рак или прогресията на рака на простатата. Следователно, нашата цел е да представим преглед на заместването на тестостероновия хормон и връзката му с рака на простатата. Освен това се прави опит да се изясни дали този заместител на хормона с тестостерон е свързан с риска от страдание или влошаване на рака на простатата и в крайна сметка, модифициране на неговата агресивност.

Методи

Беше извършен преглед в базите данни Cochrane и MEDLINE/PubMed, използвайки думите MeSH (Медицински предметни рубрики): рак на простатата, тестостерон, хипогонадизъм и риск. Общо 134 статии бяха оценени от един и същ автор, включително тези публикации до 2014 г., на английски език и с най-високо ниво на доказателства [3].

Доказателства

Ефект на тестостерона върху доброкачествената простатна тъкан
При мъжете 90% от тестостерона се произвежда от клетките на Leydig на тестисите, а останалите 10% се произвеждат в надбъбречните жлези. Веднъж попаднал в простатната клетка, тестостеронът необратимо се разгражда до своя активен метаболит, дихидротестостерон, от ензим, наречен 5α-редуктаза. Това се свързва с интрацитоплазмен рецептор, произвеждащ сложна информация, която в крайна сметка стимулира андрогенните регулаторни гени [4]. Въпреки че тестостеронът е от съществено значение за развитието на простатата и е доказано, че нормалната простата зависи от андрогена, това не означава, че повишените нива на тестостерон водят до повишен растеж на простатата. Morgentaler и Traish показаха, че отвъд дадена концентрация на тестостерон има ограничение в способността му да стимулира растежа на простатата. Това означава, че по-високите плазмени нива на тестостерон не водят непременно до по-голяма стимулация на простатата [5]. Това явление се дължи на факта, че интрацитоплазменият рецептор има граница на насищане. Това насищане е демонстрирано в проучвания върху животни [6], [7].

При мъжете това явление на насищане може да бъде отразено и от стойностите на специфичен за простатата антиген и обема на простатната жлеза. Заместването на хормони с тестостерон при пациенти с хипогонада увеличава нестабилно специфичния за простатата антиген и обема на простатата [8], [9] или, както демонстрират Rhoden и Morgentaler, увеличава само 15% [10]. Освен това е доказано, че повишаването на плазмената концентрация на тестостерон при супрафизиологични нива при пациенти с евгонадална система не води до промени в тези параметри [11], [12].

Тези публикации показват, че е неправилно да се смята, че простатата реагира на повишени нива на тестостерон по дозозависим начин. Освен това, различни проучвания показват, че пациентите с диагноза рак на простатата, при които епителният растеж и деление са по-големи, имат по-ниски нива на тестостерон в сравнение с пациенти с доброкачествена простатна хиперплазия [13]. По същия начин ниските нива на свободен тестостерон са свързани с по-агресивен рак на простатата [14]. Въпреки факта, че Morgentaler и Morales се позовават на факта, че произведенията, които подкрепят концепцията за „модела на насищане“, са демонстрирани при експериментални животни или in vitro и че доказателствата са чисто теоретични и клинично непроверени [15]; наскоро беше публикуван мета-анализ, показващ, че краткосрочните хормонални добавки с тестостерон няма да доведат до повишен риск от развитие на рак на простатата [16].

Съобщаване на клинични случаи
Има многобройни клинични проучвания на случаи, при които развитието на рак на простатата е описано някъде след започване на заместване на тестостеронов хормон [17]. Лофлин и Ричи описаха 20 от тези случаи в своята публикация [18]. Времето между започване на заместване на тестостеронов хормон и диагностициране на рак на простатата беше около осем години. Тези доклади, използвани само за случаи, са използвани като аргумент, за да се демонстрира връзката между заместването на тестостероновия хормон и рака на простатата, но те показват само връзка, а не причинно-следствена връзка. Тъй като ракът на простатата се диагностицира с нарастваща честота и синдромът на дефицит на тестостерон се увеличава драстично, с честота над 500 000 нови случая при мъже на възраст между 45 и 69 години в САЩ [19], [20], [21], [22], изключително важно е да се докаже, че заместването на хормона с тестостерон при тези пациенти има някаква връзка с инициирането или прогресирането на рака на простатата.

В ежедневната практика е обичайно уролозите да наблюдават внезапно повишаване на специфичния за простатата антиген или промяна в ректалния преглед, която предизвиква биопсия. Тъй като повечето от тези промени се случват без известно утаително събитие, всяка идея, че заместването на тестостероновия хормон причинява промени в простатата, изисква някои доказателства, че увеличава процента на рак при тези мъже. Без този тип информация публикациите на случаи или клинични серии не предоставят полезна информация или представляват статистическа значимост.

Заместване на хормони с тестостерон при мъже с висок риск от рак на простатата
Тъй като връзката между рака на простатата и тестостерона е противоречива, толкова по-голяма е дилемата при пациенти с висок риск от развитие на рак на простатата. Високостепенната простатна интраепителна неоплазия е класифицирана в някои публикации като високорискова лезия за развитие на рак на простатата. Лефковиц и др, демонстрира, че 25% от пациентите с диагноза простатна интраепителна неоплазия са развили рак на простатата след три години проследяване [23]. Следователно това би било добър сценарий за оценка на ефекта от заместването на хормона с тестостерон върху пациенти с простатна интраепителна неоплазия.

Въпреки че тези проучвания не оценяват пряко ролята на заместителя на тестостероновия хормон, те показват многократно, еднакво и с високо ниво на доказателства, че повишените нива на тестостерон не са свързани с повишен риск от рак [30], [31], [32 ], [33], [34]. Пациенти със затлъстяване и рак на простатата заслужават отделен коментар. Известно е, че пациентите със затлъстяване с рак на простатата са свързани с по-голям биохимичен рецидив след радикална простатектомия [35]. Във връзка с нивата на тестостерон, затлъстяването и рака на простатата, Palma и др, показа, че пациентите със затлъстяване имат по-ниски нива на тестостерон в сравнение с пациенти с нормално тегло и с наднормено тегло. Те обаче са изложени на повишен риск от биохимичен рецидив и смърт от рак на простатата след лечение с лъчева терапия [36]. Връзката между ниските нива на тестостерон и рака на простатата е демонстрирана за пореден път.

Другата част от обяснението е концепцията за това как тестостеронът влияе върху растежа на простатата. Тази връзка често се смята за крива доза/отговор, където високите нива на тестостерон водят до повишен растеж на простатата. Но повечето биологични системи достигат плато в концентрацията на растежен фактор, което е вероятно за връзката между тестостерона и рака на простатата. Следователно, високите серумни концентрации на тестостерон не осигуряват допълнителен растеж (концепция за насищане на андрогенните рецептори) [5].

Какво казват клиничните насоки за лечението с тестостерон?
В момента има различни клинични насоки за лечение на пациенти със синдром на тестостеронов дефицит [40], [41]. Всички показват, че няма доказателства, че общият тестостерон увеличава риска от развитие на рак на простатата, нито пък превръща субклиничния или бездействения рак в по-агресивен рак. Насоките обаче ясно противопоказват заместването на тестостеронов хормон при пациенти с известна диагноза рак на простатата. Следователно, рискът от рак на простатата трябва да се изследва с дигитално ректално изследване и специфичен за простатата антиген, преди започване на заместване на хормона с тестостерон при всички пациенти.

По отношение на заместването на хормони с тестостерон при пациенти, които вече са лекувани успешно за рак на простатата, които проявяват симптоматичен хипогонадизъм, насоките на Европейската асоциация по урология препоръчват заместването на хормона с тестостерон да може да се обмисли след свободен интервал от клинични рецидиви и биохимия [40] . Дилемата все още продължава около това колко е интервалното време, тъй като в рандомизирани проучвания няма доказателства, които да показват какво би било подходящото време.

Завършеност

Въпреки многобройните опити да се докаже, че високите нива на тестостерон водят до повишен риск от рак на простатата, няма компетентни научни доказателства, които да потвърдят тази хипотеза. Клиницистите трябва да вземат това предвид, когато обмислят заместване на тестостеронов хормон при мъж с хипогонадизъм. Съвременните концепции за хормоните и рака обаче налагат мъжете, които получават хормонално заместване с тестостерон, да се подлагат на редовно проследяване на простатата, с дигитално ректално изследване и специфичен за простатата антиген, два до три пъти през първата година и след това по-малко годишно. В случай на подозрение за повишен простатен специфичен антиген или необичайно дигитално ректално изследване, трябва да се извърши биопсия на простатата преди започване на заместване на хормона с тестостерон. Тази препоръка обаче се отнася за всички мъже, независимо дали получават хормонално заместване с тестостерон.

Като лекари, наш дълг е да вземаме решения по отношение на всеки пациент, оценявайки рисковете и ползите. Това е така, защото при правилно наблюдение заместването на тестостероновия хормон изглежда безопасно за простатата и може да бъде ефективно лечение за много мъже със синдром на дефицит на тестостерон.

Въпреки че последната глава относно потенциалния риск от заместване на тестостеронов хормон за рак на простатата не е написана, днес трябва да се признае, че няма достатъчно доказателства в подкрепа на убеждението, че заместването на тестостероновия хормон увеличава риска от рак на простатата.

Декларация за конфликт на интереси
Авторите са попълнили формуляра за декларация за конфликт на интереси на ICMJE и декларират, че не са получили финансиране за статията, нито имат конфликт на интереси с предмета на статията.