ЕВОЛЮЦИЯ НА ЕСФАГА НА БАРЕТ В ЕКСПЕРИМЕНТАЛЕН МОДЕЛ ПРИ ПЛЪХОВЕ.

испаноамерикански

Д-р Кармело Чебрибн Гарка *, д-р Хавиер Ортего Фернбендес де Ретана **, д-р Ангел Ланас Арбелоа ***, д-р Алфредо Ескартн ***, д-р Пилар Хименз *** и д-р Елена Пиасуело ***

* Патологична анатомия.
Болница Ърнест Луч Мартин.
Ctra. Сагунто-Бургос, км 254
50300 Калатаюд (Сарагоса)
** Катедра по патологична анатомия и
*** Съвместно разследващо звено.
Университетска клинична болница Лозано Блеса.
C/Сан Хуан Боско, 15
50009 Сарагоса

ВЪВЕДЕНИЕ: Аденокарциномът на хранопровода възниква от хранопровода на Барет, въпреки че все още не е напълно известно знанието за величината на тази асоциация или за точната връзка между различните етапи, които са описани (метаплазия, ниско- и високостепенна дисплазия и карцином) . Предлагаме да се изследват последователните лезии с течение на времето, които се появяват в хранопровода с дуоденален езофагеален рефлукс в експериментален модел с плъхове.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ: Плъховете Wistar са използвани за предизвикване на гастродуоденален рефлукс към хранопровода чрез извършване на езофагус-йеюнална анастомоза. Създадена е контролна група, при която се извършва само лапаротомия и осем групи се жертват през последователни месеци до осем за изследване на патологични промени.

РЕЗУЛТАТИ: Във всички случаи и рано има хиперплазия на сквамозния епител и чревна метаплазия в дисталния отдел на хранопровода, въпреки че това постепенно се увеличава с течение на времето. Въпреки това, тяхната зрялост и степента на дисплазия се променят малко с течение на времето. Интересна чревна метаплазия на бокаловите клетки се появява далеч от анастомозата, в дебелината на средния хранопровод още през първия месец, с прогресивна тенденция към сближаване с времето, въпреки че честотата на заболяването е доста стабилна с времето на еволюцията. Аденокарциномът също се появява още през втория месец, с увеличаване на честотата, която се стабилизира след третия.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ: Този модел установява пълна и прогресивна последователност на поява на промени до появата на аденокарцином. Има редица лезии, които се установяват във всички случаи, докато други изглежда възникват като функция от възможна индивидуална предразположеност, с малка промяна във времето, включително метапластична епителна дисплазия, метаплазия на бокалови клетки, несвързана с анастомозата и неопластичната трансформация.

Най-честият карцином в хранопровода е сквамозен, докато аденокарциномът доскоро се считаше за рядък тумор, който представляваше 8% от рака на хранопровода в САЩ (1), но през последните две десетилетия аденокарциномът на хранопровода има увеличава честотата му с повече от 70%, цифра, която надвишава тази на всеки друг рак (2), оттук и нарастващият интерес към това заболяване.

Аденокарциномът на хранопровода е описан, тъй като може да възникне от огнища на хетеротипична стомашна лигавица, езофагеални жлези и метапластична лигавица на Барет или хранопровод на Барет (BE). Последното предположение е най-често, това, което фокусира нашето изследване и се определя като заместване на сквамозната лигавица, която обикновено облицова хранопровода от колонен епител (3).

EB е условие прекалено злокачествен и връзката му с аденокарцином е известна от 70-те години (4-11), но големината на риска все още е неизвестна. Рискът от злокачествено заболяване може да се увеличи с развитието на чревния вариант и образуването на епителна дисплазия (12-14). Дисплазията се развива по типа чревни, наподобяваща дисплазия, която възниква в стомаха, а също и при кардиален тип, но много по-рядко. Дисплазията обикновено е плоска, но може да стане полипоидна. Откриването на високостепенна дисплазия налага да се изключи злокачествеността и по-специално чрез вземане на проби от епитела около стенотичните области.

Доказано е, че с както стомашен, така и дуоденален рефлукс има по-високо разпространение на BE както при хора, така и при животински модели, и на аденокарцином при животински модели, отколкото тези със стомашен рефлукс самостоятелно (16,17). Също така е показано как EB и аденокарцином са свързани със случаи само на дуоденален рефлукс и как не е необходимо да се добавят канцерогени за тази неопластична индукция (18,19).
Ние направихме нашето студио върху модел на индукция на пренеопластични и неопластични промени с висока степен на сходство с BE, при хранопровод на плъхове чрез хирургическа интервенция, състояща се от езофаго-йеюнална анастомоза с персистиране на стомаха, съгласно модела, предложен от Miwa, без добавяне на канцерогени и това осигурява гастродуоденален рефлукс (18). По този начин, настоящото проучване върху нефизиологичен модел има за цел да изследва последователните промени, които се случват в хранопровода поради гастродуоденалния рефлукс.

Използвани са общо 149 плъхове, от които 75 са умрели преди първоначално определеното време, с обща смъртност 49,6%. Няма смъртност в контролната група. От 75 умрели плъхове, 33 са починали през първата седмица, дължаща се в повечето случаи на хирургическа недостатъчност; 18 са починали през втория месец и 24 по различно време след това. Освен хирургическа недостатъчност, най-честата причина за смъртта е пневмония и недохранване, свързани със значителна загуба на тегло. Останалите 74 плъха съставляват изследваната група, със следното разпределение по месец на жертвоприношение: 11 от месец 1, 11 от месец 2, 8 от месец 3, 16 от месец 4, 11 от месец 5, 8 от месец 6, 5 на месец 7 и 4 на месец 8. 19 плъхове принадлежат към контролната група.


ОБЩО ОПИСАНИЕ

КОНТРОЛНИ ПЛЪХОВЕ
Контролите се използват за описване на нормалния хранопровод на плъхове Wistar. Макроскопски получаваме полупрозрачни ламели с приблизителна дължина 2,5 cm, ширина приблизително 4 mm и дебелина около 1 mm Fig_1. Хистологично те са облицовани с ороговел сквамозен епител, с интерпозиция на гранулиран слой и 6 до 10 клетъчни редове. Има лека ортокератусна кератоза, която придобива назъбен вид на повърхността. Под епитела има непълен мукозен мускулен слой, с прекъсвания, съставен от гладкомускулни влакна, който отделя ламина проприа от субмукозата Фиг_2. Muscularis propria е организиран на два слоя с влакна, разположени в надлъжна посока, най-вътрешният и най-външният напречен или периферен. По цялата дължина на хранопровода muscularis propria се състои от набраздени мускулни влакна. Няма субмукозни жлези.

МАКРОСКОПИЧНИ ПРОМЕНИ НА ЕФАГАТА НА ПЛЪХА С РЕФЛЮКС
Преди надлъжното му отваряне, във всички случаи, подложени на анастомоза, хранопроводът се разширява, поне в средната и дисталната му трета. Стената е удебелена в разширените сегменти. Лигавицата показва надлъжни зонови промени. На вътрешната повърхност и главно в горната трета има надлъжни гънки на лигавицата с люспест вид между ерозирана лигавица или с надлъжни ерозии или пукнатини, придаващи на лигавицата определен калдъръмен вид Фиг_3. В други случаи лигавицата на горната трета не показва промени Фиг_4. В дисталната, или средната и дисталната трета, лигавицата е сплескана с обширна язва Fig_4. Хоризонталната област на анастомозата не се вижда ясно. В никакъв случай няма макроскопски видими тумори, въпреки че случаите на аденокарцином, особено от муцинозен тип, обикновено се развиват в проби с по-дебели стени.

В плоския епител серия от кистозни вдлъбнатини или включване епителни кисти Fig_7, чийто механизъм на образуване не знаем. Те се състоят от кухини, облицовани с ороговеващ сквамозен епител, някои с забележително участие на базалните клетки като доказателство за тяхната репликативна активност, дори развиваща се епителна хиперплазия с папиломатоза, докато в други случаи епителът е неактивен, показва узряване и сливане с плоската строма като възможен признак на компресионна атрофия. Те са склонни да увеличават размера си и да се задълбочават или чрез епителна пролиферация, или чрез компресиране на съдържанието, достигайки субмукозата. Те са разположени предимно в долната половина на хранопровода и са разграничени два вида поради възможен различен механизъм на образуване: тези, разположени по отношение и несвързани с анастомозата. Те могат да станат много големи дори чрез компресиране на мускулния слой и понякога се образуват истински агрегати от кисти, които удебеляват стената на хранопровода, по такъв начин, че да са основната причина за макроскопски оцененото удебеляване. Сквамозната хиперплазия също може да придобие образа на псевдоепителиоматозна хиперплазия Фиг_8.

Сквамозният епител показва обширни решения за приемственост и двете ерозии Какво язви . Първият в горната половина на хранопровода, а вторият в долната трета на хранопровода, вече близо до анастомозата с примитивен сквамозен или метапластичен епител. В някои случаи практически цялата лигавица на хранопровода е улцерирана.

The чревна метаплазия тя се развива фундаментално по отношение на анастомозата, т.е. в непрекъснатост с червата Fig_9, въпреки че има втори тип много интересна метаплазия, разположена далеч или не в непрекъснатост с червата. В този, разположен в непрекъснатост на червата, бокалът и цилиндричните клетки изглеждат групирани или в непрекъснатост помежду си и често се смесват с плоски островчета, които продължават от примитивния епител на областта.
При метаплазия в приемственост с червата, жлези или крипти Те са неправилни и са потопени в ламина проприа с фиброза и възпалителен инфилтрат с различна степен, понякога смесен с мускулни влакна и за всичко това има по-ниска плътност на жлезите в областите на метаплазия по отношение на тънките черва, вероятно като резултат от повторната епителизация на улцерирани области Фиг_11.
Наблюдават се двата вида метаплазия, съответно ентероид и дебело черво, или пълна и непълна. Всъщност повърхностната метаплазия на дебелото черво е много слабо представена, тъй като незабавно развива границата на четката на цялата.

Втора картина на чревна метаплазия с още по-голям интерес е тази, която се развива в сегменти на хранопровода, които са отдалечени или не са свързани с анастомозата. Този тип метаплазия се среща под формата на изолирани мукозосекретиращи клетки, които всъщност пораждат съмнения с извънклетъчния муцин Fig_13, но въпреки това, очевидното присъствие в някои огнища на групирани мукосекреторни клетки потвърждава метапластичната му природа Fig_14. Понякога в сквамозния епител се образуват истински жлезисти агрегати, които съвпадат със зони на удебеляване или пролиферация на епитела, било в сквамозни вдлъбнатини или в папили. Фиг_15. В резултат на това в някои случаи, независимо дали поради метаплазия на сквамозна вдлъбнатина или не, се образува централен лумен, облицован от мукосекреторен епител, напомнящ на жлеза.

Във всички случаи с лезии има забележим възпалителен инфилтрат, който засяга предимно ламина проприа и субмукозата, въпреки че има тенденция да се разпространява в по-малка степен през мускулния слой. Състои се от смесен инфилтрат, в който има кръгли клетки и полиморфноядрени левкоцити, с видно и преобладаващо участие на еозинофили и мастоцити.
Наблюдават се забележими промени в артериите, с хипертрофия на средния мускулен слой и последващо изтъняване на лумена, заедно с вакуолизация на ендотела.

В аденокарцином Виждат се жлезисти лумени с неравномерни размери, с неправилни контури, ъглови и с непропорционално ядро ​​/ цитоплазма, а понякога и жлезисто сливане Fig_16. Голяма част от случаите (69,56%, 32/46) са муцинозни, поне отчасти, в които се наблюдават муцинозни езера, частично облицовани от неопластичен жлезист епител или с неопластични епителни фрагменти, потопени в дебелината им Fig_17. Като цяло последният тип показва по-висока степен на агресивност, тъй като обикновено засяга по-дълбоки слоеве или дори е близо до съседни структури като черния дроб или се въвежда през съседната йеюнум. Аденокарциномът обикновено не показва много ядрена атипия Fig_18 и диагнозата се поставя според архитектурните критерии и критериите за инфилтрация. Всички аденокарциноми произлизат от околността на анастомозата и са заобиколени от колонен епител Fig_17. Аденокарциномът представлява 97,87% (46/47) от тумори, които се развиват.

The Аденосквамозен карцином Фиг_19 се появява като инфилтриращи гнезда с атипични клетки, показващи сквамозни характеристики и вътрешно или извънклетъчен лигавичен растеж, в едно и също гнездо или в различни гнезда.
Аденосквамозният карцином е разположен близо до анастомозата и представлява 2,12% (1/47) от туморите.
Аденосквамозният карцином е придружен от сквамозна дисплазия, базалноклетъчна хиперплазия и регенеративно удебеляване.

Открити са и други открития, като наличието на кръгла, централна сърцевина, пенести цитоплазматични клетки, които приличат на депозитни клетки и се интерпретират като пенести макрофаги или мукофаги. Тези клетки се намират в основата на язви, въпреки че се намират и в зоните на хранопровода без загуба на епителната лигавица, въпреки че не може да се гарантира, че са близо до язви. В последния случай изглежда, че са свързани с лигавично-секреторна метаплазия. Те също са открити в абсцес с некроза и във връзка с аденокарцином.

Има репаративни промени като фиброза и гранулационна тъкан, главно по отношение на язвеното легло, въпреки че чуждо тяло тип гигантоцелуларна грануломатозна реакция също се образува срещу конците на шева в анастомотичната област, както и срещу люспи и остатъци от храна, много в изобилие в някои случаи. Образуват се абсцеси или агрегати от полиморфонуклеарни левкоцити, заемащи лумена на кистозните вдлъбнатини, както и по отношение на шевовете или в некротични огнища.

ЕВОЛЮЦИЯ НА ПРОМЕНИТЕ СВРЕМЕ В РЕФЛУКСНИ ПЛЪХОВЕ

По отношение на честотата на аденокарцином, постоянно увеличение се наблюдава през първите три месеца, за да се стабилизира след това, с малко трептения Фиг_29. В графиката на натрупаните честоти наблюдаваме това явление по-ясно Фиг_30.
Общата честота на новообразувания, тоест аденокарцином, към който трябва да се добави аденосквамозен карцином, тъй като не е открит случай на плоскоклетъчен карцином, той претърпява няколко модификации в сравнение с аденокарцинома поради ниската честота на аденосквамозен карцином. Той отразява внезапно нарастване до третия месец на еволюцията, където има максимална честота, тъй като всички случаи са неопластични Фиг_31, докато графиката на натрупаните честоти показва непрекъснато нарастване много по-ускорено през първите месеци, но без да спира да се увеличава, което предполага, че аденосквамозен карцином възниква с по-дълъг латентен период от аденокарцином Фиг_32.