булозен

Обобщение
Автоимунните мехурчета се характеризират с образуване на мехури по кожата или лигавиците. Мехурите се дължат на действието на антитела срещу структурните компоненти на кожата. Двете най-често срещани булозни болести са булозният пемфигоид и пемфигус вулгарис.

Повечето от епидемиологичните данни идват от европейски проучвания. Честотата на пемфигоид се изчислява от 2,8 на 100 000 човеко-години в САЩ до 4,28 на 100 000 човеко-години в Обединеното кралство, най-често се среща при хора на възраст над 80 години. Pemphigus vulgaris е по-рядък и географското му разпространение е по-променливо: докато в Израел честотата се оценява на 5,3 на 100-000 човеко-години, в Обединеното кралство тя е била само 0,7.

За общопрактикуващия лекар тези състояния могат да изглеждат нишови и често се пренебрегват или погрешно диагностицират, което води до лоши резултати за пациентите. Поради хроничния си характер, високата заболеваемост и смъртност и системните ефекти от лечението, засегнатите лица изискват интензивно лечение. През последните десетилетия бяха постигнати големи крачки в разбирането на тези заболявания и разработването на нови лечения, но те са свързани със значително бреме на болестите.

► Какво причинява булозен пемфигоид и пемфигоид вулгарис?

Малко се знае за етиологията на булозен пемфигоид и пемфигоид вулгарис. Възможни задействащи фактори за булозен пемфигоид са травма, както и прилагането на лекарства като фуроземид, нестероидни противовъзпалителни лекарства или антимикробни средства. Напоследък проучванията за контрол на случаите също показват връзка с неврологични разстройства като множествена склероза, деменция и паркинсонизъм.

Има някои доказателства, които предполагат, че честотата на пемфигус вулгарис има генетичен компонент, тъй като има различия между етническите групи, с по-голямо разпространение при евреите ашкенази и при потомците на Средиземноморието.

► Каква е патофизиологията на пемфигус вулгарис и булозен пемфигоид?

В булозния пемфигоид антителата са насочени срещу два антигена на базалната мембрана, BP 180 и BP 230, отговорни за дермално-епидермалната адхезия. Последващият възпалителен отговор, свързан с инфилтрация на еозинофили, води до дермално-епидермално разделяне. При pemphigus vulgaris автоантителата са насочени срещу протеини на десмоглеин 1 и 3, които участват във функцията на десмозомите (клетъчни структури, отговорни за междуклетъчната адхезия). Последващата дисфункция на десмозомите причинява загуба на клетъчна адхезия в епидермиса, причинявайки интраепидермални лезии.

► Как се представят пемфигус вулгарис и булозен пемфигоид?

Те са свързани с висока заболеваемост и смъртност, най-честата причина за смъртта са опортюнистични инфекции поради продължителна имуносупресия

Максималната възраст на представяне при пациенти с пемфигоид е> 80 години и рядко се наблюдава при хора

Тези две заболявания се характеризират с кожа с булозни лезии (були), които са стегнати в булозен пемфигоид и са отпуснати в пемфигус вулгарис.

Какво трябва да знаете

• Булозният пемфигоид и пемфигус вулгарис са заболявания на възрастните хора.

• И двете са свързани с висока заболеваемост и смъртност, като най-честата причина за смъртта са опортюнистични инфекции поради продължителна имуносупресия.

• Първата линия на лечение за повечето пациенти са локални и системни кортикостероиди.

• Стероидни щадящи режими се използват, когато лечението със стероиди е неуспешно или ако има неблагоприятни ефекти.

• Неспециалистите имат важна роля както за ранното откриване, така и за текущото управление на тези заболявания поради естеството и системните ефекти на лечението.

► Как се потвърждава диагнозата?

Няма официални диагностични критерии за нито едно от тези заболявания. Вместо това диагнозата се потвърждава чрез комбиниране на находките, директна имунофлуоресценция и понякога тестване на автоантитела. Понастоящем златният стандарт за диагностика както на пемфигоиден, така и на пемфигозен вулгарис е директната имунофлуоресценция с перилезиална биопсия, взета на около 1 см от лезията.

Пациентите с предполагаема диагноза булозен пемфигоид или пемфигус вулгарис трябва спешно да бъдат насочени към дерматолог и в случай на генерализирано заболяване да обмислят да се свържат с местния дерматологичен отдел по телефона. Въпреки че хистологията може да подкрепи диагнозата, тя не дава окончателна диагноза. Серумните ELISA комплекти могат да станат по-чувствителни поради тяхната корелация с активността на заболяването и прогностичната стойност.


► Как се управлява булозен пемфигоид и пемфигоид вулгарис?

Автоимунните булозни заболявания се управляват най-добре от вторичен дерматолог. През 2012 г. Британската асоциация на дерматолозите разработи насоки за лечение на булозен пемфигоид. През 2015 г. Европейският дерматологичен форум също изготви 2 отделни насоки за управление на булозен пемфигоид и пемфигоид вулгарис, но доказателствената база за лечение на пемфигус вулгарис е по-малко установена, отразявайки неговата рядкост.

Препоръчва се пациентите с булозен пемфигоид, вторичен по отношение на лекарството, да преустановят заподозрения агент, тъй като това може да намали риска от рецидив.

И при двете състояния основата на лечението е използването на локални или системни стероиди, основани на сериозни доказателства. Първото проучване, което демонстрира ползата от стероидите при лечението на пемфигоид, е проведено през 50-те години, макар и без контрол. Последвалите рандомизирани контролирани проучвания и мета-анализите потвърждават неговата ефикасност.

В многоцентрово, рандомизирано, контролирано проучване, 341 новодиагностицирани пациенти с булозен пемфигоид са получили системни или локални стероиди. И в двете групи, на 21 ден, над 90% от пациентите са постигнали контрол на заболяването. Тъй като обаче тези лечения могат да бъдат свързани със значителни неблагоприятни ефекти, фокусът сега е върху щадящите стероиди лекарства и по време на биологичните терапии.

Практически съображения преди започване на лечение с кортикостероиди

• Изходни кръвни тестове, включително пълна кръвна картина, урея и електролити и тестове за чернодробна функция

• Посочете инхибитор на протонната помпа за стомашна защита

• Оценете изходната остеопороза и защитата на костите

• Откриване на Mycobacterium tuberculosis във високорискови популации поради риск от реактивиране на латентна туберкулоза.

Терапевтичната цел е да се потисне активността на болестта до точката, в която нови лезии престават да се образуват и съществуващите лезии започват да се лекуват. Обикновено заболяването започва да се подобрява след 2 седмици лечение. Това е последвано от фаза на консолидация, когато оптималната доза лекарство трябва да продължи, докато повечето лезии не се излекуват. По време на поддържащия период дозите на лекарството се понижават до ниво, достатъчно за рецидив на заболяването с минимални странични ефекти. В някои случаи, ако болестта се възстанови, може да е възможно лечението да се спре напълно, въпреки че рискът от рецидив продължава.

Когато се обмисля оптимално лечение, на този етап може да бъде полезно изследването на антитела (срещу BP 180 и BP 230 за булозен пемфигоид и антидесмоглеин 3 за пемфигус вулгарис), тъй като имунната ремисия е тясно свързана с клиничната ремисия.

► Локални кортикостероиди

Употребата на локални и системни кортикостероиди се основава на сериозни доказателства, включително скорошен преглед на Cochrane. По принцип стероидните кремове като клобетазол пропионат са първият избор, когато заболяването е ограничено до малка площ, тъй като тяхната ефективност е подобна на тази на системните стероиди.

Те се прилагат директно върху лезиите и могат да бъдат свързани с кожни странични ефекти, като стрии и атрофия на кожата. При най-генерализираното заболяване е препоръчително да се прилага по цялото тяло, с изключение на лицето. Съображенията за прилагане на крем по този начин обаче могат да ограничат този подход.

► Системни кортикостероиди

Когато заболяването е по-широко разпространено, системното лечение е за предпочитане, защото е по-ефективно. Пероралният преднизолон обикновено се предпочита. Използването на системни стероиди е ограничено от имуносупресия и метаболитни ефекти, които могат да доведат до диабет, остеопороза, сериозни инфекции и исхемична болест на сърцето. Тъй като тези нежелани реакции са зависими от дозата, важно е да се постигне ремисия с възможно най-ниската доза.

Преднизолон 0,75-1,0 mg/kg е ефективен при повечето пациенти 2 до 4 седмици след започване. В този момент дозата на стероидите може да бъде намалена. Ако нови лезии продължават да се образуват на 4 седмици, тогава трябва да се обмисли допълнително средство. Ако стероидите се понасят зле, могат да се имат предвид и адюванти.

► Антибиотици и никотинамид

Тетрациклиновите антибиотици отдавна се използват при лечението на булозен пемфигоид и пемфигоиден вулгарис поради техния противовъзпалителен ефект, с малко доказателства в подкрепа на употребата им доскоро. Но през 2017 г. многоцентрово проучване с 278 пациенти показа, че лечението с доксициклин в продължение на 6 седмици не отстъпва на пероралния преднизолон. От друга страна, групата, лекувана с доксициклин, има по-ниска честота на нежелани ефекти.

Следователно тетрациклините могат да предложат алтернатива като първа линия на лечение на булозен пемфигоид: например при пациенти със съществуващ диабет или хипертония. Изследванията в подобен мащаб не са имали за цел да наблюдават действието на тетрациклин при pemphigus vulgaris и няма насоки за pemphigus vulgaris, които препоръчват рутинната употреба на антибиотици. Настоящите насоки на Британската асоциация на дерматолозите за управление на пемфигус вулгарис са от 2003 г., но актуализацията е в ход.

Никотинамидът (известен също като ниацинамид или амид на никотинова киселина) е активната форма на витамин В3, разтворим във вода и неговите противовъзпалителни свойства се използват за лечение на мехури. Винаги се комбинира с тетрациклин и дозата е 500 mg, 3 пъти на ден.


► Имуносупресори

За пемфигус вулгарис имуносупресори като азатиоприн, микофенолат, дапсон, метотрексат, хлорамбуцил и циклофосфамид често се използват извън етикета в комбинация със стероиди поради техния стероид щадящ ефект. Прегледът на Cochrane обаче не открива ясна полза от комбинираната терапия на кортикостероиди и имуносупресивни средства в сравнение с кортикостероидите.

При булозен пемфигоид тези средства, използвани като терапия от втора линия след лечение със стероиди, са се провалили или не са били толерирани поради техните странични ефекти. Няма убедителни доказателства за превъзходството на някой от тези агенти над друг. Неблагоприятните ефекти се различават между лекарствата и включват миелосупресия и хепатотоксичност, което налага да се следи пълната кръвна картина и чернодробната функция.


► Какви са по-новите лечения?

Последните изследвания се фокусират върху използването на биологични терапии за лечение на булозен пемфигоид и пемфигоид вулгарис, както и други автоимунни заболявания. Няколко рандомизирани пациенти в контролирани проучвания са показали ефикасността на моноклоналните антитела ритуксимаб в сравнение със стероидите за лечение на двете заболявания.

Понастоящем няма официален консенсус относно това кои пациенти биха могли да се класират за лечение, но ритуксимаб може да се използва като допълнение към кортикостероидите, въпреки че е еднакво мощен като монотерапия. Основните нежелани реакции са инфекция, неутропения и повишен риск от тромбоемболично заболяване.

Интравенозните имуноглобулини, плазмаферезата и имуноадсорбцията са по-нови терапии, които са запазени за пациенти с по-тежко заболяване, при които е необходим бърз контрол или при които други терапии са се провалили. Въпреки че тяхното използване не е изследвано толкова широко, колкото другите налични лечения, те могат да играят все по-голяма роля в лечението на булозни заболявания в бъдеще.


► Каква е прогнозата на булозен пемфигоид и пемфигозен вулгарис?

Булозният пемфигоид обикновено се самоограничава, но може да продължи от месеци до години. По време на активната си фаза булозният пемфигоид може да причини значителна заболеваемост. Възрастната възраст и високите дози стероиди са определени като рискови фактори за по-висока смъртност. Преди въвеждането на кортикостероиди, pemphigus vulgaris също е бил почти универсален с фатален изход, но впоследствие смъртността е намаляла. Въпреки че продължителността на заболяването варира, смята се, че пемфигус вулгарис следва по-хроничен ход от булозен пемфигоид, като малко пациенти постигат пълна ремисия.

Обобщение и обективен коментар: Дра Марта Папонети

Трябва да влезете в сайта с вашия потребителски акаунт в IntraMed, за да видите коментарите на колегите си или да изразите мнението си. Ако вече имате IntraMed акаунт или искате да се регистрирате, щракнете тук