диабет

Природата през целия живот на диабет тип 1 и тип 2 винаги е изглеждала очевидна. При диабет тип 2, наблюдателни проучвания са документирали постепенно влошаване на контрола на кръвната захар с необходимостта от нарастващ брой антидиабетни лекарства.

Десет години след поставяне на диагнозата до 50% от хората се нуждаят от инсулинова терапия, за да постигнат адекватен гликемичен контрол. Ето защо по време на диагностицирането е обичайна практика хората да бъдат информирани, че имат заболяване през целия живот, че то трябва да се управлява възможно най-добре. Тази концепция е много безпомощна за пациентите и здравните специалисти.

Значението на чернодробната стеатоза за определяне на инсулиновата резистентност е известно от почти 10 години и е призната връзката с диабет тип 2. Тъй като степента на инсулинова чувствителност определя ефективността на регулирането на чернодробната глюконеогенеза и съответно кръвната захар на гладно, чернодробните мазнини съдържанието изглеждаше централен фактор.

Наблюдението на много бързото връщане към нормалната кръвна глюкоза на гладно при хора с диабет тип 2, които изпитват внезапно ограничаване на храната след бариатрична хирургия, доведе до формулирането на хипотезата на двойния цикъл, за да обясни възможното обръщане на диабет тип 2 от храненето.

Според тази хипотеза излишъкът от калории в продължение на много години води до натрупване на мазнини в черния дроб и следователно до чернодробна инсулинова резистентност. Тъй като черният дроб непрекъснато произвежда глюкоза, само ограничена от действието на инсулина, индуцираната от мазнини чернодробна инсулинова резистентност причинява леко повишаване на кръвната глюкоза на гладно и предизвиква увеличаване на производството на инсулин.

Тъй като по-високите нива на инсулин стимулират превръщането на въглехидратите в мазнини в черния дроб, започва порочен цикъл. Освен това се предполага, че излишната мазнина в черния дроб увеличава износа на мазнини в тялото, които могат да бъдат усвоени от много тъкани, включително β клетки на панкреаса. Известно е, че мазнините намаляват острото производство на инсулин, което в крайна сметка води до скок на нивата на глюкоза след хранене.

На свой ред този процес би довел до хиперинсулинемия и по-голяма тенденция за съхраняване на излишните въглехидрати като чернодробна мазнина.

Двойните цикли ще продължат до точка, при която β клетките стават неспособни да произвеждат достатъчно инсулин, за да компенсират инсулиновата резистентност, което води до диабет. Важно е да се отбележи, че според тази хипотеза двойните цикли могат да бъдат обърнати, ако се премахне наднорменото натоварване.

Преди се предполагаше, че връзката между бариатричната хирургия и повишения глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1) представлява бързото възстановяване на нормалната плазмена глюкоза на гладно; това предположение обаче се оказа неправилно.

Поредица от британски разследвания за тестване на хипотезата на двойния цикъл доведе до промяна в управлението на диабет тип 2 и Американската асоциация за диабет вече признава, че ремисията на диабет тип 2 е подходяща терапевтична цел.

Имаше много ясни и положителни коментари относно новата концепция за практически обрат от хората с диабет. Важно е механизмите, залегнали в възстановяването на недиабетния гликемичен контрол, да бъдат разбрани от клиницистите и изследователите.

Конвенционален подход към диабет тип 2

Счита се, че патофизиологията на диабет тип 2 има два отделни компонента: инсулинова резистентност (неспособност на тъканите да реагират нормално на инсулин, причиняваща хиперинсулинемия) и β клетъчен дефект.

The златен стандарт за оценка на инсулиновата резистентност е инсулиновата скоба, тоест инсулиновата рестрикция, макар че тя основно оценява мускулите, с променлив принос от черния дроб.

Мускулната инсулинова резистентност е първата откриваема характеристика, показваща повишен риск от развитие на диабет тип 2. Следователно, преобладаващият фокус на изследванията за лечение на диабет тип 2 е да се идентифицира най-добрият начин за подобряване на диабет. Мускулна инсулинова резистентност чрез лекарства (напр., глитазони) или с диета и упражнения.

Доказано е, че бета-клетъчната дисфункция е по-малко податлива на терапия. Показано е, че Β-клетъчната функция (макар и оценена от сурогатни индекси) вече е намаляла до близо 50% от нормалната по време на диагностицирането и продължава да намалява линейно, независимо от лечението с лекарства и вероятно поради апоптоза.

Въз основа на тези доказателства е широко прието, че продължаващата смърт или апоптоза на β клетките играе важна роля в инициирането и прогресирането на диабет тип 2 при човека, въпреки че няма преки доказателства.

Доказателства за ролята на черния дроб

Преди повече от десетилетие авторите показват, че плазмените нива на чернодробния ензим аланин аминотрансфераза (ALT) и триглицеридите се увеличават стабилно по време на Предишни 18 месеца диагнозата диабет тип 2. Това откритие отговори на недоумението, което лекарите са имали при повишените нива на ALT и γ-глутамилтрансферазата при много хора с диабет тип 2.

Тъй като в момента е прието, че чернодробна стеатоза е най-честата причина за умерено повишени нива на ALT, стигна се до заключението, че чернодробната стеатоза е важна при диабет тип 2, включително връзката между чернодробната чувствителност към инсулин и степента на съхранение на мазнини в черния дроб.

The чернодробна стеатоза Той силно влияе върху контрола на плазмените концентрации на глюкоза чрез промени в инсулиновата чувствителност, особено в гладно състояние. Изглежда, че повишаването на нивата на ALT преди диагноза диабет тип 2 отразява повишена степен на чернодробна стеатоза и постепенно увеличаване на чернодробната инсулинова резистентност.

В черния дроб излишната мазнина уврежда способността на черния дроб да реагира на инсулин, което води до увеличаване на производството на глюкоза.

Приблизително по същото време, когато беше известно, че повишаването на ALT предсказва хипергликемия, беше признато бързото нормализиране на кръвната захар на гладно след бариатрична хирургия. За механизма зад това наблюдение са постулирани различни теории.

Доказателства за ролята на панкреаса

Въпреки че новото разбиране за ролята на чернодробните мазнини в чернодробната глюконеогенеза дава по-добро разбиране на наблюдаваните промени в кръвната глюкоза на гладно след ограничаване на калориите, недостатъчната секреция на панкреатичен инсулин, характерна за диабет тип 2, остава да бъде обяснена.

Според проучвания върху животни, хроничното in vitro излагане на β клетки на триглицериди или мастни киселини намалява способността им да реагират на остро повишаване на глюкозата. Концепцията, че мазнините могат да повлияят на функцията на β-клетките, не е нова.

Ако β-клетъчната дисфункция и чернодробната инсулинова резистентност споделят общата причина за продължително излишно излагане на мазнини, известните части от пъзела могат да започнат да се напасват.

Хипотезата на двойния цикъл беше опит да се проверят тези концепции. Предполага се, че дългосрочните излишни калории биха инициирали самоукрепващо се натрупване на чернодробна мазнина и повишено освобождаване на VLDL-триглицериди от черния дроб (причинявайки излишни мазнини в кръвта? Например, натрупване в място, което не може да осигури подходящо съхранение на мазнини).

Това повишено освобождаване от своя страна допринася за натрупването на извънматочна мазнина, включително в панкреаса, с увреждане на функцията на β-клетките и в крайна сметка загуба на контрол на глюкозата в плазмата и диабет тип 2. Ясно е, че хората имат различна чувствителност към вредните ефекти на повишено натрупване на органични мазнини. Според тази хипотеза, ако основният двигател на двойните цикли при някои или много хора може да бъде обърнат чрез отрицателен калориен баланс, диабет тип 2 може да бъде разрешен.

Интрапанкреатичната мастна тъкан се съдържа в диспергирани адипоцити, което дава високо базово ниво (не е от значение за локалната метаболитна функция) и в цитоплазмата на екзокринните и ендокринните клетки.

Важно е количественото определяне да изключва интербуларната фибро-мастна тъкан. Метаболитният ефект се увеличава при пациенти с диабет тип 2 и, което е по-важно, не намалява със загуба на тегло в продължение на 8 седмици, освен ако няма диабет тип 2.

Има данни, които предполагат, че има малка, но метаболитно значима група излишни триглицериди в ендокринните и екзокринните панкреатични клетки на хора с диабет тип 2.

В панкреаса β-клетката изглежда влиза в режим на оцеляване и не функционира поради метаболитен стрес, предизвикан от мазнини.

Проверка на новата хипотеза

Хипотезата на двойния цикъл може да бъде тествана просто чрез наблюдение какво се случва в отговор на внезапно ограничаване на калориите при хора с диабет тип 2. Ако хипотезата е вярна, тялото ще трябва да използва съхранената си енергия, с 2 основни резултата.

  1. Първо, ще се използва съхранена интрахепатална мазнина и резистентността към чернодробния инсулин и кръвната захар на гладно могат да намалят.
  2. Второ, съдържанието на панкреатична мастна тъкан може да намали и нормализира индуцираната от глюкозата секреция на инсулин. За да се провери хипотезата, беше разработен прецизен метод за измерване на мазнините в панкреаса in vivo и беше приложен строг план за намаляване на приема на калории.

В проучването Counterpoint (COUNTERacting панкреатичен инхибитор на секрецията на iNsulin чрез триглицериди) е постигната загуба на тегло с 15,3 kg повече от очакваното за период от 8 седмици при типична група хора (n = 11) с диабет тип 2.

По време на проучването съдържанието на мазнини в панкреаса намалява и първата фаза на инсулиновия отговор постепенно се увеличава, нормализирайки се на седмица 8. Тези открития променят парадигмата, тъй като по-рано се смяташе, че възстановяването на нормалната секреция на инсулин от първата фаза не е възможно при хора с диабет тип 2. Следователно, прогнозите за хипотезата на двойния цикъл бяха потвърдени.

Тъй като началото на тренировъчна програма може да предизвика компенсаторно хранене, ограничавайки загубата на тегло, проучването Counterpoint (COUNTERacting панкреатично инхибиране на секрецията на INsulin чрез триглицериди) и следващите проучвания възприемат диетичен подход за постигане на средно загуба на тегло от 15 kg. Въпреки това, постоянно нарастване на физически упражнения Ежедневието може да бъде много важен компонент за избягване на дългосрочното възстановяване на теглото.

Трайност на обръщане на диабет тип 2 след връщане към нормалното хранене

За да се покаже трайността (и следователно по-широко клинично приложение) на връщането към нормалните нива на недиабетна кръвна глюкоза, е необходим хранителен и поведенчески подход за постигане на дългосрочно изокалорично хранене след острата фаза на загубата. тегло. В тази област бяха проведени няколко важни проучвания: Противовес (СРЕЩАНЕ на BetA клетъчен отказ чрез дългосрочно действие за нормализиране на приема на калории); Погледнете НАПРЕД, DiRECT (Diabetes Remission Clinical Trial), проведено в първична медицинска помощ (последното показа, че 46% от хората с диабет тип 2 могат да постигнат ремисия на 12 месеца и 36% на 24 месеца, чрез загуба на тегло). За повече информация можете да се консултирате с тези изследвания с подобни цели.

Може ли диабет тип 2 с каквато и да е продължителност да бъде обърнат?

Проучването Counterpoint включва хора с диабет тип 2 до 4 години след поставяне на диагнозата. Необходимо е обаче да се открие ефектът върху обратимостта на по-продължителния диабет; следователно проучването Countererbalance (COUNTERacting BetA клетъчна недостатъчност чрез дългосрочно действие за нормализиране на приема на калории) включва хора с диабет тип 2 с продължителност 0,5–23 години.

Всички участници показаха подобрение на кръвната захар на гладно в края на първата седмица от проучването. Тринадесет от 15 души (87%), които са били диагностицирани с диабет преди 11 години, са се върнали към нормалната недиабетна кръвна захар на гладно. Вероятно, казват те, решаващ механизъм, лежащ в основата на преобразуването на диабет тип 2 при чувствителни индивиди, е загубата на специализирания β-клетъчен фенотип (дедиференциация).

То дедиференциращи маркери те се експресират в панкреатичните β клетки на хора с диабет тип 2. Въпреки че не всички приемат съществуването на този механизъм, но ако това състояние продължи твърде дълго, това може да доведе до необратима загуба на ендокринната функция. Сега е възможно да се включат клетъчни биологични и хистологични процеси с наблюдения по време на клиничното обръщане на болестния процес.

Наличието на значително по-малък брой β клетки вероятно е свързано с имунооцветяването с инсулин, така че β клетките, които са спрели да произвеждат инсулин, просто не са били идентифицирани и са били неправилно считани за нежизнеспособни, а не за неработещи.

Разлики между преддиабет и постдиабет

Въпреки че много хора, които успяват да поддържат значителна загуба на тегло, се връщат към нормално метаболитно състояние на глюкозата, други постигат HbA1c, който не е диабет (40 kg/m² нямат диабет. Тези черти е вероятно да действат чрез способността за безопасно съхранение на подкожно мазнини и чувствителност на β клетки.

Голям брой хора с диабет тип 2 имат нормален ИТМ (55 години и 10% от тези между 16 и 54 години. Авторите отбелязват, че всички проучвания за обръщане на диабет тип 2 включват хора с ИТМ> 27 kg/м2; следователно не е известно дали хората с диабет тип 2 и нормален ИТМ могат също да претърпят обрат на диабет тип 2 чрез загуба на тегло, предизвикана от ограничаване на калориите.

Вероятно в тази група има по-голям дял от хората, които са били неправилно диагностицирани и всъщност имат късно възникващ младежки диабет или бавно диабет тип 1. Може да се използват и неразпознати диагностични категории, въпреки че концепцията този тип 2 диабет има повече от една причина изглежда малко вероятно.

Необходимо е да се идентифицират β-клетъчните фактори, които възпрепятстват връщането към нормалния гликемичен контрол, тъй като загубата на тегло> 15 kg не е обърнала диабет тип 2 при 5 от 36 индивида (14%) с диагноза на заболяването при до 6 години, както се вижда в проучването DiRECT.

По същия начин загуба на тегло> 25 kg след бариатрична хирургия не е причинила ремисия на диабет при 13 от 33 индивида (39%), диагностицирани с диабет тип 2, средно 10 години. В проучването DiRECT 5 от 36 души (14%), които са загубили ≥15 kg, не са постигнали ремисия в сравнение с 37 от 56 (66%), които са загубили само 5–10 kg.

Продължителността на диабета изглежда е основният определящ фактор и загубата на тегло> 20 kg не е свързана с прогресивно по-високи нива на ремисия. Много хора, които развиват диабет тип 2 в по-млада възраст (≤35 години), имат по-високо телесно тегло от тези, диагностицирани много по-късно в живота. Дали тези хора трябва да отслабнат> 10 кг, за да обърнат диабет тип 2 също е важен и проверяем въпрос.

Досега проучванията върху механизмите на обръщане на диабет тип 2 са почти изцяло включили белите от европейски етнически произход, така че са необходими допълнителни изследвания в други популации, които са по-податливи на болестта. Диабет, с по-нисък среден ИТМ в сравнение с белия Европейци.

И накрая, съвместно консенсусно изявление от Асоциацията на британските клинични диабетолози и Обществото за диабет на първичната медицинска помощ определи ремисията на диабета като HbA1c. Трябва да влезете в сайта с вашия потребителски акаунт в IntraMed, за да видите коментари от колегите си или да изразите мнението си. Ако вече имате IntraMed акаунт или искате да се регистрирате, щракнете тук