Генерален хирург, Национален автономен университет в Хондурас, Хондурас
* Кореспонденция: Morgenstern-Kaplan Dan
Електронна поща: [имейл защитен]
Дата на приемане: 09 юни 2017 г., Дата на приемане: 31 юли 2017 г., Дата на публикуване: 05 август 2017 г.
Резюме
Въведение: Ракът на гърдата е най-често срещан при жените. Един на всеки пет от тези пациенти представя рецептора за човешки епидермален растежен фактор тип 2 (HER2), който помага да се контролира метаболизма на млечната жлеза. Трастузумаб е терапевтичен агент с моноклонални антитела, който се стреми да бъде първа линия за лечение на HER2 рак на гърдата+.
Цел: За да се оцени ефикасността на лечението с трастузумаб, неговата комбинация с други терапии за рак на гърдата HER2 + и неговите неблагоприятни ефекти.
Материали и методи: Извършен е систематичен преглед на статии за оценка на ефикасността на трастузумаб и неговия ефект при пациенти с HER2 рак на гърдата.+.
Резултати: В рецензията бяха включени 6 статии. Резултатите отчитат увеличаване на времето за оцеляване без прогресия на заболяването, намаляване на размера на туморите и неблагоприятни ефекти, които включват сърдечна недостатъчност (кардиотоксичност), диария, повръщане, наред с други.
Заключения: Поради липсата на статии с високо методологично качество, резултатите от статии с добра методология не са достатъчни, за да може да се препоръча трастузумаб като алтернативна терапия, но предполагат, че с повече изследвания в бъдеще ще бъде полезен вариант за лечение рак на гърдата HER2+.
Ключови думи
Трастузумаб; Рак на гърдата; HER2; Моноклонални антитела
Въведение
Ракът на гърдата е най-често срещаният вид рак при жените [1], обикновено се среща между 35 и 80 години, с по-висок риск между 45 и 65 години.
Рецепторът за човешки епидермален растежен фактор тип 2 (HER2) присъства в повечето клетки на млечната жлеза и помага да се контролират механизмите на растеж, делене и възстановяване на млечните клетки. В един на всеки пет случая на рак на гърдата (20%) има мутация в гена, който произвежда рецептора и поради тази мутация, HER2 генът е свръхекспресиран, като по този начин причинява прекомерно производство на рецептори. Поради броя на рецепторите, клетките на гърдата започват да се репликират и делят по неконтролиран начин [2].
Тези случаи са известни като HER2-позитивен (или HER2 +) рак на гърдата и в сравнение с HER2-отрицателен, HER2 + са по-агресивни, растат по-бързо и е по-вероятно да регресират. Освен това те са по-малко чувствителни към конвенционалното лечение на рак и хормоналните терапии [2], поради което започнаха повече изследвания за разработване и одобряване на нови и ефективни специализирани лечения за този вид рак.
Трастузумаб [3,4] е моноклонално антитяло, използвано за лечение на HER2 + рак на гърдата. Трастузумаб се свързва с HER2 рецепторите, активирайки В лимфоцитите, които разпознават антитялото и атакуват раковите клетки. Направени са няколко проучвания за оценка на качеството на лечението с това лекарство и неговата комбинация с други терапии, като лапатиниб [5-7] или доцетаксел [8], но много от нежеланите ефекти на тази терапия остават неизвестни, с някои изключения ... Най-сериозният неблагоприятен ефект на трастузумаб е кардиотоксичността, както и други ефекти като белодробна инфилтрация [9], главоболие, артралгия, умора, назофарингит, диария, киселини и гадене, повръщане, кашлица и оток, наред с други [4]. В случаи на сериозни неблагоприятни ефекти като кардиотоксичност, представена като сърдечна недостатъчност, лечението трябва да се прекъсне и да се потърси друга терапевтична алтернатива.
В момента лечението с трастузумаб се препоръчва само при високорисков рак на гърдата с HER2 +, в тези случаи настоящите насоки за лечение [10] препоръчват прилагането на антрациклин и таксани в комбинация с 6 цикъла на трастузумаб (Фигура 1).
Фигура 1: Търсене диаграма брой статии намерени, включени и изключени.
Целта на този преглед е да отговори на въпроса за ефикасността на лечението с трастузумаб, както и за комбинацията му с други лекарства при HER2 + рак на гърдата и неговите неблагоприятни ефекти при пациенти с това състояние.
Материали и методи
Вид на обучението
Извършен е систематичен преглед на клинични изпитвания, наблюдателни проучвания и клинични случаи за оценка на лечението с трастузумаб.
Критерии за включване
Всички оригинални статии, които са били клинични изпитвания, наблюдателни проучвания или доклади за случаи, оценяващи Трастузумаб като допълнителна терапия за лечение на HER2 + рак на гърдата, или операция, химиотерапия или в комбинация с друго лекарство, са включени в прегледа. Включени бяха и статии, оценяващи неблагоприятните ефекти от интервенцията с трастузумаб.
Статии, които не отговарят на тези критерии след преглед на качеството, които не са били при хора или които не са преминали теста за качество, бяха изключени.
Търсене на публикации и измерване на качеството
Авторите са претърсили следните бази данни: Pubmed, EBSCO, Scielo, Ovid и Cochrane, клинични изпитвания, наблюдателни изследвания и клинични случаи на испански или английски език, публикувани от 2010 г. в списания, индексирани в каталога на NLM на NCBI (Pubmed).
Те бяха класифицирани по тип публикация и език и беше приложен тестът CASP (Програма за клинични оценки на умения) на Университета в Оксфорд [11]. Статии, които не са преминали успешно теста, са изключени от прегледа.
Извличане на данни
Статиите, включени в рецензията, бяха разпределени по равно сред всички автори за тяхното четене и извличане на резултати със статистически данни, неблагоприятни ефекти и уместни заключения за рецензията.
Резултати
Идентифицирани са общо 20 статии, от които 14 са изключени, защото са прегледи, клинични изпитвания върху животни, защото не са преминали CASP теста или защото не отговарят на критериите за включване. Бяха анализирани шест статии, които отговаряха на всички критерии за включване и успешно преминаха теста CASP. Тези статии бяха 4 клинични изпитвания [6-8,12], 1 ретроспективно наблюдателно проучване [5] и един доклад за случая [9].
Прегледаните статии използваха трастузумаб, комбиниран с други лекарства или лечения за HER2 + рак на гърдата, от тези статии, три използваха лапатиниб с трастузумаб [5-7], една използва химиотерапии, антрациклини и трастузумаб [12] и една използва пертузумаб, доцетаксел и Трастузумаб [8]. В допълнение беше анализиран клиничен случай [9] от болница General del Hospitalet в Барселона, Испания, за анализ на различни неблагоприятни ефекти (в случая белодробна инфилтрация)
Проучваните популации, които бяха включени в анализираните статии, бяха хора с HER2 + рак на гърдата във всички статии, но при две те бяха в ранен стадий на рак [6,12], трима оцениха пациенти с метастази [5,7,8] и един за пациенти с нерезектабилен метастатичен рак [9].
Проучванията, оценяващи комбинираното лечение на трастузумаб с лапатиниб [5-7], съобщават, че комбинацията от тези две лекарства води до увеличаване на времето без прогресия на HER2 + рак на гърдата с метастази в напреднал стадий с 3-5 месеца. Едно от тези проучвания [7] използва вариант на Lapatinib TM1 и отчита увеличаване на времето за преживяване без прогресия на заболяването от 6–9 месеца. Неблагоприятните ефекти включват диария 2 степен, повръщане, хепатотоксичност, хипогликемия и неутропения.
Проучването, което оценява употребата на трастузумаб с химиотерапия и антрациклини [12], отчита смъртта на 348 от 3222 пациенти в проучването за период от 65 месеца, с увеличаване на времето за преживяване без прогресия на заболяването след периода на лечението, в допълнение към намаляването на размера при тумори ≤ 2 cm. Единственият докладван неблагоприятен ефект е сърдечната дисфункция, която се контролира с лекарства.
Проучването, което оценява ефикасността на комбинацията от трастузумаб с пертузумаб и доцетаксел при пациенти с HER2 + метастатичен рак на гърдата [8], отчита медиана от 57 месеца преживяване без прогресия на заболяването в сравнение с плацебо групата, с неблагоприятни сърдечни ефекти, които са контролирани с други лекарства, без големи усложнения.
Методологично качество на анализираните изследвания
От 5 анализирани клинични проучвания всички са преминали теста CASP за определяне на методологичното им качество, всички са докладвали за използването на информирано съгласие, одобрение от комисията по биоетика на тяхната институция и практики в съответствие с Декларацията от Хелзинки [13]. Двама [8,12] съобщават за слепи в проучването, двама съобщават за двойни слепи [5,7]. Само един [6] съобщи за настоящ конфликт на интереси.
Дискусия
Прегледът включва 5322 пациенти, които са участвали в анализираните проучвания, чиято цел е да се оцени ефикасността на трастузумаб, комбинирана с други различни терапии, и неговото въздействие върху лечението на HER2 + рак на гърдата, както и възможните неблагоприятни ефекти от терапията с тези средства.
След анализ на резултатите от проучванията, включени в прегледа, тази статия за преглед може да предложи допълнителни клинични проучвания, за да потвърди ефикасността на използването на трастузумаб като допълнително лечение за HER2 + рак на гърдата, но не може да го препоръча като алтернативно лечение. брой статии, които отговарят на критериите за включване на този преглед и ограничен достъп до останалите статии в базите данни и списания.
Резултатите показват доказателства за потенциала на Трастузумаб като лечение на това заболяване, като най-оптималното лечение е комбинацията му с Пертузумаб и Доцетаксел [8] за пациенти в напреднал стадий и с метастази, като се обръща специално внимание на сърдечните странични ефекти на тези лекарства.
За пациентите в началните стадии на рака лечението, което предполага най-голямо увеличаване на времето без прогресия на заболяването, е комбинацията от трастузумаб с химиотерапия и антрациклини [12], с малко неблагоприятни ефекти, които могат да бъдат контролирани с лекарства.
Лечението с трастузумаб и лапатиниб [5-7], въпреки че дава резултати с потенциал за ефективно лечение, има голям брой неблагоприятни ефекти, които могат да доведат до трайни последици или дори смърт на пациента [6], поради което този преглед не може да предложи лечение с тази комбинация от лекарства.
Заключения
Трастузумаб е лекарство с висок терапевтичен потенциал и употребата му е ограничена до HER2 + рак на гърдата (с 3+ имунохистохимия), рак на гърдата, диагностициран рано след операция или като част от адювантната схема на химиотерапия.
Въпреки че има изследвания върху трастузумаб и неговия потенциал като допълнително лечение за HER2 + рак на гърдата, по-голямата част от статиите не отговарят на необходимите методологични критерии, за да се считат за част от този преглед. В допълнение, малкият брой статии, които отговарят на тези критерии, имат уникални ефекти, поради което са необходими повече изследвания, за да се демонстрира реалният и дългосрочен ефект от това лечение, както и дългосрочните неблагоприятни ефекти, които пациентите, които са били под това лечение.
Силни страни и ограничения на прегледа
Критериите за включване и изключване на този систематичен преглед ни позволяват да покажем статиите, които наистина са дали значителни резултати за научната общност. Но уникалните ефекти, показани във всяка прегледана статия, затрудняват обобщаването на резултатите и не позволяват да се правят значими заключения за препоръчване на лечение с трастузумаб за рак на гърдата HER2.+.
Последици от прегледа
За практика: Доказателствата сочат, че трастузумаб като допълнителна терапия за този вид рак има положителни резултати за пациенти с това заболяване, но хетерогенността на резултатите и липсата на статии с високо методологично качество не позволяват препоръчването на терапията за тези пациенти.
За проучване: Препоръчва се разработването на повече клинични проучвания с високо методологично качество, както и мета-анализи за изчерпателната оценка на трастузумаб като допълнително лечение за HER2 рак на гърдата.+.
Конфликт на интереси
Няма конфликт на интереси в този систематичен преглед от никой от авторите, участващи в изготвянето му.
Финансиране
Статиите, използвани за този преглед, които са имали известни разходи, са закупени от службата за архивни вестници на Universidad Anáhuac México Norte.
Благодаря
Авторите благодарят на д-р Irasema Vásquez Anselmo, че ги е насочил в процеса на изготвяне на този преглед, както и на Angélica Luna Mendoza, справка на вестникарската библиотека на Universidad Anáhuac México Norte за помощта при придобиването на няколко от статиите, използвани в този преглед.